广西师大梁宏教授、赵书林教授团队《AHM》：实现肿瘤微环境激活的NIR-II光声成像和化学动力学/光热联合治疗

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纳米酶是一种能够模拟天然酶活性的纳米材料，其特点是合成工艺简单、成本低、催化活性可调、在恶劣环境下稳定性高。纳米酶在生物传感，生物成像，疾病的诊断和治疗等领域已得广泛应用。然而，目前还没有关于纳米酶能够激活肿瘤组织的光声成像的报道。光声成像是一种很有前途的生物医学成像方式，它具有高对比度，高时空分辨率等优点。特别是NIR-II的光声成像其背景干扰更低，组织穿透深度更深。

最近，广西师范大学梁宏教授和赵书林教授团队在《Advanced Healthcare Materials》期刊上发表了题为“A Unique Multifunctional Nanoenzyme Tailored for Triggering Tumor Microenvironment Activated NIR-II Photoacoustic Imaging and Chemodynamic/Photothermal Combined Therapy”的文章（DOI: 10.1002/adhm.202102073）。为了实现肿瘤微环境激活的NIR-II光声成像(PAI)和化学动力学/光热联合治疗，提高肿瘤诊断的准确性和肿瘤的治疗效率，该课题组设计制备了一种具有氧空位的多功能纳米酶（Ox-POM@Cu）。该纳米酶同时具有谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶等性质，能在肿瘤微环境下与GSH反生氧化还原反应，并催化该反应，从而消耗GSH。而Ox-POM@Cu中的部分Mo⁶⁺被还原为Mo⁵⁺，在肿瘤的弱酸性环境中形成Mo⁶⁺/Mo⁵⁺ POM。POM在NIR-II区域表现出很强的吸收，这使它能够激活肿瘤组织的NIR-II PAI和光热治疗(PTT)。随后，纳米酶中的Cu²⁺与肿瘤微环境中的过氧化氢（H₂O₂）发生类芬顿反应，并且纳米酶中的Cu⁺能催化该反应，快速产生·OH。由于GSH的消耗可以维持产生的·OH的浓度，从而实现了对肿瘤的化学动力学治疗（CDT）。该研究不仅为肿瘤微环境诱导的NIR-II PAI的设计提供了新的策略，而且为增强癌症治疗提供了新的见解。

示意图1. Ox-POM@Cu纳米酶的合成及光声成像和治疗作用机制原理图

示意图2. Ox-POM@Cu纳米酶的结构表征。(a、b)GSH激活前后的Ox-POM@Cu的TEM图像。(c) Ox-POM@Cu的HR-TEM图像。(d) Ox-POM@Cu中Mo, Cu和O的元素面扫描图。 (e) Ox-POM@Cu的XPS光谱。(f) Ox-POM和Ox-POM@Cu的拉曼光谱。(g) Ox-POM和Ox-POM@Cu的电子自旋共振光谱。

示意图3. Ox-POM@Cu的谷胱甘肽过氧化物酶催化活性及反应机理。(a)通过监测GSH在1065nm处的吸收，测定Cu²⁺、Cu₂O, Cu²⁺ + Ox-POM, Ox-POM, Cu₂O + Ox-POM和 Ox-POM@Cu的谷胱甘肽过氧化物酶催化活性。(b)不同的Cu掺杂量对Ox-POM@Cu的谷胱甘肽过氧化物酶催化活性的影响。(c，d) Ox-POM@Cu与GSH反应前后的高分辨Mo 3d XPS光谱。 (e，f) Ox-POM@Cu与GSH反应前后的高分辨Cu 2p XPS光谱。

示意图4. Ox-POM@Cu的过氧化氢酶催化活性及反应机理。(a) 基于邻苯二胺和四甲基联苯胺测定Ox-POM@Cu催化活性的比色法示意图。 (b，c) Ox-POM@Cu与H₂O₂反应前后邻苯二胺和四甲基联苯胺的氧化产物的Uv-vis吸收光谱。(d)在二甲基1-吡咯酸N-氧化物和H₂O₂存在下·OH的电子自旋共振光谱。(e)吸收光谱法证明在Ox-POM@Cu存在时GSH的耗尽。(f) 以二硫二硝基苯甲酸为捕获剂时不同时间下GSH的消耗。

示意图5. Ox-POM@Cu纳米酶在肿瘤微环境中激活NIR-II光声成像。(a) 不同浓度GSH孵育Ox-POM@Cu后的吸收光谱。(b) 在不同浓度GSH存在下，Ox-POM@Cu溶液吸光度的线性校准曲线。(c)不同浓度GSH孵育Ox-POM@Cu后的PA光谱。(d) 在不同浓度GSH存在下，Ox-POM@Cu溶液PA强度的线性校准曲线。(e) 在λ=1065 nm激光激发下，不同浓度GSH孵育Ox-POM@Cu后获得的PA图像（插图）和相应的的PA强度。(f) 在λ=1065 nm的激光激发下， GSH和不同物质的存在下，Ox-POM@Cu的PA强度：1, 空白; 2, NaAc; 3, NaBr; 4, NaCl; 5, NaClO; 6, Na₂CO₃; 7, NaF; 8, NaHS; 9, NaI; 10, NaNO₂; 11, NaNO₃; 12, H₂O₂; 13, Na₂SO₃; 14, Na₂SO₄; 15, L-Cy; 16, GSH.

示意图6. Ox-POM@Cu在NIR-II的光热性能。(a)不同浓度GHS存在下Ox-POM@Cu的热图像。(b)不同浓度GSH孵育Ox-POM@Cu后，1064 nm激光以1.0 W/cm²功率照射5 min内，温度与时间的关系曲线。(c) 用7.0 mM GSH孵育Ox-POM@Cu后，在1064nm激光照射下的循环(加热5 min，冷却5 min)加热曲线。(d) 在小鼠肿瘤组织中注射Ox-POM@Cu (20mg/kg) 或PBS溶液后，在1064 nm激光照射下小鼠肿瘤组织的近红外热图像。(e) 注射Ox-POM@Cu或PBS后，小鼠肿瘤组织温度与激光照射时间的关系曲线。

示意图7. Ox-POM@Cu纳米酶的生物相容性和细胞毒性实验。(a) 不同浓度的Ox-POM@Cu孵育HL-7702和4T1细胞24 h后的细胞存活率。(b)不同条件处理后，HL-7702和4T1细胞的细胞存活率。 (c) 不同条件处理后，HL-7702细胞用钙黄绿素-AM/PI双染色后活和死细胞的CLSM图像。(d) 不同条件处理后，4T1细胞用钙黄绿素-AM/PI双染色后活和死细胞的CLSM图像。

示意图8. Ox-POM@Cu纳米酶在肿瘤微环境中的NIR-II 光声成像。(a)原位注射Ox-POM@Cu后0.5、1、2、6、12 h，荷瘤小鼠的PAI。T表示肿瘤组织，N表示正常组织。(b) 尾静脉注射Ox-POM@Cu后1、2、4、8、12 h，荷瘤小鼠肿瘤组织的PA图像。(c)对应于(a)的荷瘤小鼠肿瘤组织和正常组织在NIR-II光学窗口(1065 nm)中PA信号强度。(d)对应于(b)的荷瘤小鼠肿瘤组织在NIR-II光学窗口(1065 nm)中PA信号强度。

示意图9. Ox-POM@Cu纳米酶用于体内化学动力学和光热的联合肿瘤治疗。(a)不同治疗组在治疗0、8、16天后，荷瘤小鼠及其肿瘤区域的照片。(b)不同治疗组，荷瘤小鼠的肿瘤组织体积与治疗时间的关系曲线。(c)不同治疗组治疗荷瘤小鼠16天后，解剖的肿瘤组织照片。(d)不同治疗组在治疗期间荷瘤小鼠的体重与治疗时间的关系曲线。(e)不同处理后的荷瘤小鼠不同器官切片的H&E染色。 

该论文的第一作者为广西师范大学化学与药学学院博士生王书龙，论文通讯作者为广西师范大学化学与药学学院张亮亮教授、赵书林教授和梁宏教授。广西师范大学为论文唯一完成单位，该研究得到国家自然科学基金的资助支持。

原文链接

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adhm.202102073

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