陆医大卞修武院士/田甘教授《Appl. Mater. Today》：MOF基多功能纳米复合物靶向抑制碳酸酐酶IX增强乏氧肿瘤放疗

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近日，陆军军医大学第一附属医院卞修武院士团队在《Applied Materials Today》期刊上发表了题为 “Antisense oligonucleotides-Laden UiO-66@Au nanohybrid for enhanced radiotherapy against hypoxic tumor by dual-inhibition of carbonic anhydrase IX” 的研究论文。 
放射治疗是一种常用的肿瘤治疗方法，超过50%的肿瘤患者在抗癌过程中使用了放射疗法，但许多肿瘤对射线的敏感性不高及肿瘤组织乏氧等引起的放疗抗拒以及放射不良反应等，导致临床放疗失败。碳酸酐酶 IX (CA IX) 是一种缺氧诱导的细胞表面酶，参与缺氧实体瘤的 pH调节，已被公认为癌症治疗的理想靶点。基于此，该工作提出一种外源/内源双重抑制CA IX策略，使用核/卫星结构的金属有机框架(UiO-66)/金纳米粒子(Au NPs) 纳米复合物作为治疗平台，用于缓解三阴性乳腺癌乏氧增强放疗。UiO-66基质支持具有放射增敏效应的Au NPs原位生成，并对肿瘤细胞内高浓度磷酸盐响应性分解以释放对苯二甲酸 (PTA)，从而抑制CA IX活性；而UiO-66表面的Au NPs不仅作为放射增敏剂来增强肿瘤细胞对X射线的敏感性，同时通过形成稳定的 Au-S键为CA IX反义寡核苷酸 (ASO) 提供加载活性位点。来自 PTA 的外源性抑制和来自CA IX ASO的内源性双重抑制方式，在很大程度上抑制了CA IX，从而减轻了肿瘤细胞由于缺氧诱导的放疗抵抗，并与 Au NPs 介导的放射增敏作用协同，在体外和体内表现出优异的肿瘤治疗效果。 
图1. 纳米药物UiO-66/Au-ASO/PEG(UAAP)制备及其工作机理示意图 
图2. UAAP及中间产物相关理化性质表征  
图3. CA IX抑制可捕获细胞G2/M期增敏放疗、降低细胞克隆形成、诱导细胞凋亡。 
图4. UAAP联合放疗可显著延缓肿瘤的生长 综上，此纳米系统有效整合CA IX小分子抑制剂和ASOs，从外源/内源两方面对CA IX进行双重靶向抑制，同时可以提升给定剂量的X射线能量吸收，充分缓解乏氧造成的乳腺癌放疗抵抗。 联合培养博士研究生王凯（复旦大学上海医学院）和助理研究员丁帅帅为本文共同第一作者，通讯作者为陆军军医大学第一附属医院病理学研究所卞修武院士、田甘教授。该工作得到科技部重点专项、国家自然科学基金、重庆市自然科学基金等项目支持。

原文链接

https://doi.org/10.1016/j.apmt.2021.101201

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