武大孙志军、武汉理工张明曦、武大崔然 Nat. Commun.：诊疗一体NIR-IIb量子点探针用于影像引导免疫放疗及抗肿瘤转移

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恶性肿瘤已成为威胁人类健康的主要原因，放射治疗是治疗恶性肿瘤的四种主要方式之一，约有70％的肿瘤患者在治疗过程中需要接受放射治疗。放疗对肿瘤的局部控制效果比较好，但对远处转移的控制效果尚待提高。此外，放疗对于抗肿瘤免疫的作用尚不完全清楚，不同的放疗策略及放射剂量对免疫系统的激活差异较大。临床上极少观察到放疗旁观效应（局部的放疗激活免疫系统，促使远处转移肿瘤消退的现象）接受。因此，如何最大程度的通过放疗激活抗肿瘤免疫，从而实现对远处转移肿瘤的控制是一个重要的科学问题。在放疗过程中，由于不能对肿瘤组织进行实时精准的成像从而导致不能动态准确的勾画靶区，高剂量的辐射通常会对周围的正常组织特别是效应T细胞产生放射损伤。此外，放疗的直接杀伤效应和抗肿瘤免疫效果通常受到乏氧介导的放疗抵抗和肿瘤微环境免疫抑制的限制。

为了实现动态影像引导的精准放疗并增强抗肿瘤免疫，武汉大学孙志军教授、武汉理工大学张明曦副教授和武汉大学崔然副教授在Nature Communications 杂志上发表研究论文，创新性地利用含有高Z系数元素的近红外IIb（NIR-IIb）区量子点的诊疗一体化纳米探针，用于实时动态成像引导的精准放疗及放射增敏，并通过过氧化氢酶修饰来缓解肿瘤微环境中的乏氧，提高放疗的敏感性，促进抗肿瘤的免疫应答。此治疗策略通过与免疫检查点阻断剂（anti-PD-1）相结合，可以显著增强放疗的“旁观效应”，有效抑制肿瘤转移，延长生存期。该工作为实时影像引导的精准放疗免疫，显著提高放疗精准度和动态适形，提高抗肿瘤免疫疗效及增强旁观效应提供了新的策略及研究基础。 
图1. 纳米探针（QD-Cat-RGD）的原理图（a）和相关表征（b-c） 针对活体大面积放疗所造成的放射损伤问题，该方法采用了NIR-IIb荧光成像对放疗进行精准引导。在808纳米激光的照射下，该靶向性的NIR-IIb量子点探针能够深入肿瘤内部，在微米级的空间分辨率下，实时动态地对肿瘤边缘的精准成像，达到对放疗范围的精确导航，指导放疗靶区的准确勾画。同时，由于该量子点探针含有高Z系数元素，因而表现出良好的放射增敏性能，具有“放疗海绵”的作用，不仅促进了放疗对癌细胞的直接杀伤作用，还通过诱导肿瘤细胞发生更多的免疫原性细胞死亡（ICD）引发强大的抗肿瘤免疫应答。

图2. NIR-IIb窗口的活体荧光成像（a-c）和纳米探针增强肿瘤细胞发生免疫源性细胞死亡（ICD）的放射增敏作用（d-g） 针对由于肿瘤微环境乏氧所造成的癌细胞对放疗的低敏性以及微环境中大量免疫抑制性细胞的浸润造成的降低抗肿瘤免疫的问题，该纳米探针通过表面修饰的过氧化氢酶（Cat），能够快速高效分解肿瘤组织中过量的H₂O₂，减轻瘤内缺氧，增强癌细胞对放射线的敏感性，减少免疫抑制细胞的浸润，调控肿瘤中的免疫抑制微环境。结合探针强效诱导的ICD，该探针能够招募树突状细胞（DC）并诱导其成熟，进而激活CD8⁺ T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，并且引起强烈的免疫记忆效应。该疗法在结合免疫检查点阻断剂（anti-PD-1）后，能够有效发挥放疗所引起的“旁观效应”，抑制转移性肿瘤，大幅延长荷瘤小鼠的生存期。 
图3. 以纳米探针为基础的放疗策略在联合免疫检查点阻断剂（aPD-1）能够有效增强“旁观效应”。   文章的第一作者是武汉大学口腔医学院2019级博士研究生李豪与武汉理工大学材料复合新技术国家重点实验室2018级硕士王萌（现为武汉大学博士研究生）。武汉大学孙志军教授、武汉理工大学张明曦副教授和武汉大学崔然副教授为该论文共同通讯作者。 

作者简介

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孙志军，武汉大学口腔医学院口腔颌面头颈肿瘤外科教授，主任医师，博士生导师。2006年获武汉大学口腔医学博士学位。2009年至2012年在美国国立卫生研究院国立牙科及颅颌面研究所（NIDCR/NIH）从事博士后研究。主要研究口腔癌肿瘤免疫与纳米药物，致力于医工交叉，探索先进技术用于口腔癌的诊断及免疫治疗。主持国家自然科学基金7项，以第一完成人获得湖北省自然科学二等奖1项。以第一作者/通讯作者在Nat Biomed Eng, Nat Commun, Angew Chem Int Ed, Adv Mater, Adv Funct Mater, ACS Nano, Nano Lett, Clin Cancer Res, Cancer Immunol Res等杂志发表多篇研究论文。 张明曦，武汉理工大学材料复合新技术国家重点实验室，副教授、博士生导师。本科及博士毕业于武汉大学分析化学专业，斯坦福大学访问学者。长期从事生物医学成像的探针设计及方法开发，取得了一系列重要的研究成果。主持国家自然科学基金2项。以第一作者/通讯作者在Nat Commun, Proc Natl Acad Sci USA, Adv Mater, ACS Nano等杂志发表多篇研究论文， 崔然，武汉大学化学与分子科学学院，副教授/博士生导师。2010年于武汉大学化学与分子科学学院获理学博士学位。2016年至2017年于斯坦福大学进行访问学者。长期从事荧光量子点的纳米生物医学应用研究。近年来，以通讯作者在Nat Commun, ACS Nano, Adv Funct  Mater, Anal Chem等杂志发表多篇论文。

原文链接

https://www.nature.com/articles/s41467-021-27485-0

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