昆士兰大学余承忠教授与南京大学甄叙教授Biomaterials：改善癌症免疫治疗的金属框架纳米免疫调控剂

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肿瘤细胞免疫原性死亡是一种高效激活免疫系统、提高免疫原性的癌症免疫疗法。该过程通过诱导肿瘤细胞表达损伤相关模式分子，进而帮助免疫系统识别并攻击肿瘤细胞。扩增损伤相关模式分子信号有望提高癌症免疫疗效，但该方法难以在免疫抑制性肿瘤微环境中激发高效持久的免疫应答。例如，磷脂酰丝氨酸是导致免疫抑制的原因之一，其在肿瘤细胞表面外翻可促进细胞免疫耐受，抑制系统免疫活化。因此，在扩增损伤相关模式分子信号的同时，从源头上抑制癌细胞磷脂酰丝氨酸外翻，有望调节免疫抑制肿瘤微环境，改善肿瘤免疫疗效。

近日，昆士兰大学余承忠教授团队与南京大学甄叙教授团队在Biomaterials （IF: 12.48）上发表了题为“Immune-regulating Bimetallic Metal-organic Framework Nanoparticles Designed for Cancer Immunotherapy”的论文。本论文开发了一种基于MOF-5框架材料纳米颗粒的锌、钆双金属纳米免疫调控剂，其酸度响应的分解及离子释放特性可实现向细胞内高效输送锌、钆离子。其中，锌离子胞内过载促使线粒体功能失调、触发内质网应激，从而诱发肿瘤细胞免疫原性死亡；同时，钆离子与钙离子产生竞争性结合，从而抑制磷脂丝氨酸外翻酶激活、降低磷脂丝氨酸外翻。该金属框架纳米免疫调节剂可与免疫检查点抑制剂PD-L1联用，在荷瘤小鼠体内高效激活免疫反应并抑制肿瘤生长。该工作为如何将MOF材料设计用作免疫调节剂，进而改善癌症免疫治疗提出了一种新思路。

示意图1：锌、钆双金属MOF纳米材料对癌细胞免疫原性死亡与磷脂丝氨酸外翻的调控机制

图1：双锌、钆双金属MOF纳米免疫调节剂的材料表征。

图2：锌、钆双金属MOF纳米免疫调节剂中锌离子胞内过载引发线粒体功能失衡、内质网应激及胞质钙离子浓度激增，从而诱发细胞免疫原性死亡并释放损伤相关分子模式。

图3：锌、钆双金属MOF纳米免疫调节剂中钆离子通过与钙离子竞争结合磷脂丝氨酸外翻酶TMEM 16F，抑制磷脂丝氨酸外翻。

图4：锌、钆双金属MOF纳米免疫调节剂预处理过后的乳腺癌细胞作为癌症疫苗，激活小鼠体内的肿瘤特异性免疫反应。

图5：锌、钆双金属MOF纳米免疫调节剂与免疫检查点抑制PD-L1联用，在荷瘤小鼠体内高效激活免疫反应并抑制肿瘤生长。

论文第一作者为昆士兰大学博士生代赞，论文通讯作者为昆士兰大学余承忠教授和南京大学甄叙教授。昆士兰大学为论文第一完成单位，该研究得到Australian Research Council，上海市科学技术基金、国家自然科学基金的资助支持。

原文链接

https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2021.121261

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