自从顺铂（CDDP）被用于临床治疗癌症以来，铂类抗癌药物的设计一直被DNA结合理论所主导。该理论认为，DNA是铂类药物的作用靶点，凋亡是导致癌细胞死亡的主要方式；有抗癌活性的铂配合物必须与DNA形成加合物。南京大学的郭子建院士和王晓勇教授研究团队发现铂配合物Mono-Pt不与DNA反应诱导细胞凋亡（图1），但对多种癌细胞却具有很强的细胞毒性（表1），它是通过诱导线粒体自噬杀死癌细胞的，这与CDDP的作用机制完全不同。图1. Mono-Pt的结构及其与Caov-3卵巢癌细胞或DNA45孵育24 h后DNA损伤标志蛋白γ-H2AX的表达和DNA45的LC-MC谱
表1. Mono-Pt和CDDP对各种癌细胞和正常细胞系的IC50值（μM，48 h）
在这项研究中，他们证明Mono-Pt同时刺激内质网和线粒体，诱导内质网应激（ERS）和线粒体功能障碍，从而引发线粒体自噬。自噬是应激状态下细胞死亡和早期抑制肿瘤的主要机制。作为一种自噬亚型，线粒体自噬是选择性的自噬过程，它可以降解功能失调的线粒体。Mono-Pt能破坏内质网的正常功能，刺激ERS，并通过PERK-ATF4-CHOP通路激活未折叠蛋白反应，使线粒体结构和功能严重受损，包括破坏膜完整性、降低膜电位、提高活性氧水平、抑制mtDNA转录及ATP生成等，最终导致癌细胞发生线粒体自噬（图2）。
支持以上机制的实验证据包括内质网应激相关蛋白PERK、ATF4、CHOP、GRP78被上调、细胞内Ca离子水平升高（图3）、线粒体膜电位下降、线粒体自噬相关蛋白PINK1和Parkin被上调、以及细胞ATP水平和ATP酶活性被抑制等（图4）。
图3. CDDP和Mono-Pt分别与Caov-3细胞共孵育24 h后内质网应激相关蛋白的表达（A）和钙离子荧光探针Fluo-3的荧光强度变化（B）
图4. Caov-3细胞分别以Mono-Pt和CDDP处理后用JC-1探针染色得到的荧光图像（A）、线粒体自噬相关蛋白的表达（B）、细胞内ATP对应的相对荧光强度（C）以及ATP酶的活性（D）
上述研究结果证明，与DNA结合并不是所有二价铂配合物显示抗肿瘤活性的先决条件，有些铂配合物不与DNA反应也可以通过其它途径引起肿瘤细胞死亡，这突破了铂类药物通过损伤DNA诱导细胞凋亡的作用机制，颠覆了铂配合物的经典构效关系，为开发新的铂类抗癌药物和克服与DNA损伤相关的毒副作用奠定了理论基础。
论文原文“DNA-Unresponsive Platinum(II) Complex Induces ERS-Mediated Mitophagy in Cancer Cells”发表在J. Med. Chem. 2022, 10.1021/acs.jmedchem.1c01690上，第一作者是南京大学化学化工学院的郭艳博士，通讯作者是南京大学医药生物技术国家重点实验室的王晓勇教授和配位化学国家重点实验室的郭子建教授和金素星博士。
原文链接
https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c01690
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