国家纳米科学中心李莉莉研究员《Nat. Commun.》：可生物激活体内组装（BIVA）近红外纳米探针在肿瘤术中导航成像

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临床对于术中导航成像的需求日益增加，希望可以通过高对比度、稳定的荧光成像，为医生提供清晰的视野，并高灵敏的标记肉眼无法识别的微小肿瘤病灶，以减少术后复发率。然而，目前临床使用的肿瘤荧光分子（ICG）受成像时间短、光稳定性弱等诸多方面因素的影响，迫切需要研发具有成药性的近红外荧光探针。

国家纳米科学中心的李莉莉研究员团队构建了近红外纳米探针用于微小原位胰腺肿瘤术中导航成像，为未来临床肿瘤手术提供了具有转化潜力的解决方案，相关研究工作“A bioactivated in vivo assembly (BIVA) nanotechnology fabricated NIR probe for small pancreatic tumor intraoperative navigation imaging”，于近日在Nature Communications杂志在线发表。

基于可生物激活体内组装纳米技术（Bioactivated In Vivo Assembly Nanotechnology），将药物载体设计理念融入到近红外荧光分子的修饰上，通过该研究工作创新提出的融合主动靶向机制和组装诱导滞留（AIR）效应的靶向增强新机制，提高了肿瘤的选择性和特异性，将荧光探针的体内重要的药代动力学参数AUC（area under the curve）相较于传统的主动靶向机制，提升3.6倍，大大提升了荧光分子的体内利用率（如图1所示）。首先，通过模块化的多肽探针分子设计，将血液循环半衰期延长到110分钟。之后，利用过表达的肿瘤细胞膜蛋白的剪切，诱导原位纤维纳米结构高效组装，实现了荧光分子在肿瘤细胞表面的定位富集。其次，通过对组装结构的调控可以将肿瘤的稳定成像窗口维持在8~96小时，并通过延迟成像将肿瘤信噪比提高9倍以上。最后，多肽纳米探针可对直径小于2 mm的原位胰腺癌微小病灶实现精准的术中导航成像，大大提升了临床肿瘤手术的成功率，有效降低术后复发。

图1. BIVA多肽荧光纳米探针结构以及在体内的工作原理。

图2. 分子动力学模拟计算的多肽荧光探针和酶切后残基的3维构象。

图3. 水溶液中多肽荧光探针的构象及组装动态过程。CD光谱a)、c）；傅里叶红外光谱b）、d）；二级结构定量统计e）；动态成核生长过程f）；XRD g）；TEM h）。

图4. FAP-α酶对多肽荧光探针的特异性识别和剪切。酶切诱导组装示意图a）；HPLC酶切鉴定b）；MALDI-TOF酶切鉴定d）；酶识别特异性e）。

图5. 靶向增强的BIVA效应。BIVA效应示意图a）；荧光标记的BIVA探针化学结构b）；主动靶向和BIVA效应c）；3D的胰腺肿瘤细胞表面定位成像d）；ThT细胞膜染色e）；细胞膜表面纤维结构组装的trans well实验f）、g）和h）。

图6. BIVA效应优化荧光分子的体内分布和代谢。时间依赖的体内分布成像a）；血液循环半衰期b）；0-120小时的AUC曲线c）。

图7. BIVA多肽荧光探针增强原位胰腺癌成像。小鼠的体内脏器分布a）；脏器分布量化b）；个体差异的肿瘤成像c）；微小病灶的原位胰腺癌成像d）；体内成像的信噪比e）；肿瘤内的免疫组化染色f）。

图8. BIVA多肽荧光探针的急性毒性评价。肝功能a）；血液生化指标b）；重要脏器的组织切片染色c）。

在前期工作中，李莉莉研究员团队提出了基于酶催化诱导体内组装理念的BIVA纳米技术（Adv Mater 2019, 31, e1804971），模块化设计了多种多肽纳米探针，通过实验验证和分子动力学（MD）模拟，获得了探针单体的稳定构象和酶切后残基组装结构的预测参数（组装模块的溶剂可及表面积%SASA），建立了多肽主链骨架为β-hairpin的三维稳定构象的荧光分子递送系统（Exploration 2021, 1, 20210153）。利用酶催化的不同方式，实现了体内原位纳米结构的调控，通过构效关系评价，获得了原位组装纳米结构的生物效应规律（Nat Commun 2017, 8, 1276）。此外，还发展了体内组装效率定量成像分析的新方法（Nano Lett 2018, 18, 6229；Nanoscale 2020, 12, 18654）用于优化体内的组装效率，进而调控体内组装结构的代谢行为。基于BIVA技术，发展了高灵敏、特异性的细菌感染和肿瘤成像多肽纳米探针（Mater Today 2021, 45, 77；Angew Chem Int Ed 2019, 58, 15287；Biomaterials 2022, 281, 121361）。

上述研究工作的第一作者为国家纳米科学中心与天津大学联合培养的硕士研究生任涵、国家纳米科学中心博士研究生曾祥仲和硕士生赵小小，通讯作者是李莉莉研究员。该项目研究获得了科技部国际合作重点项目、国家自然科学基金委面上项目以及中科院青促会项目的支持。

原文链接

https://www.nature.com/articles/s41467-021-27932-y

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