陆军军医大学罗高兴/于云龙、华南理工大学朱伟AFM：微针贴片负载生物矿化章鱼墨水纳米颗粒联合治疗皮肤瘤术后复发及促修复

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由于环境污染、臭氧层破坏及电离辐射等多方面因素，世界上每年恶性皮肤肿瘤的新发病例超100万。手术切除是主要的治疗手段，切除范围包括浅表的肿瘤和周围的皮肤组织。然而由于手术切除不完全，残余的浸润性无症状肿瘤组织往往会引起肿瘤复发及远端转移。同时，由于肿瘤患者免疫力低下、手术造成的全层皮肤缺损以及大面积开放性损伤等因素，大大增加了患者伤口感染及慢性炎症伤口形成的风险。因此，为了减少肿瘤切除后复发及难愈性创面形成，迫切需要开发一种能够有效清除残留浸润肿瘤细胞、控制感染、加速伤口愈合的治疗方法。

鉴于此，陆军军医大学第一附属医院罗高兴教授和于云龙研究员联合华南理工大学生物科学与工程学院朱伟教授共同设计制备了搭载仿生矿化黑色素纳米颗粒的透明质酸微针贴片（图1），以“Microneedle Patches-Integrated with Biomineralized Melanin Nanoparticles for Simultaneous Skin Tumor Photothermal Therapy and Wound Healing ”为题发表于《Advanced Functional Materials》上，并将其用于黑色素瘤术后创面，以进行肿瘤光热治疗和促进创面组织修复。

图 1. 载有生物矿化黑色素纳米颗粒的微针贴片治疗皮下黑色素瘤术后伤口的示意图。

该研究立足于章鱼墨水中的天然黑色素纳米颗粒，利用其自身抗氧化及光热转化性能，来实现活性氧自由基清除与肿瘤光热治疗，并通过模拟二氧化硅生物矿化过程，在 CINP 表面引入具有丰富胺基的阳离子聚乙烯亚胺，以介导二氧化硅在硅酸 Si(OH) ₄水溶液中的缩合（图 2）。 所得的 CINP@SiO₂显示出具有粗糙表面的核壳结构，赋予该纳米粒子释放硅酸根、促进皮肤组织再生的性能。

图 2. CINP和CINP@SiO₂的制备及性质表征。 a) CINP@SiO₂的合成过程，使用硅酸 Si(OH)₄ 的水溶液作为硅源； b) CINP和c) CINP@SiO₂ 的TEM图像； d) (c)中白色虚线框的放大 TEM 图像； e) 浓度为 50 µg mL^-1 的 CINP 和 CINP@SiO₂水溶液的紫外-可见吸收光谱； f）CINP@SiO₂在不同浓度（0、20、50 和 100 µg mL^-1 ）下随 NIR 照射（808 nm，1 W cm ^-2，400 s）的温度变化； g）浓度为20 µg mL ^-1 的CINP@SiO₂ 溶液在四个开/关循环（808 nm, 1 W cm^-2）内的温度变化。

随后将该复合纳米粒子与甲基丙烯酸化透明质酸混合，在模具中铸造成型，得到功能化微针贴片（图3）。由于微针的物理穿透特性，该微针贴片由于术后创面时可刺破基底膜，光热清除皮下残留的恶性肿瘤细胞以避免复发，并抑制伤口床上金黄色葡萄球菌感染。此外，得益于复合纳米粒子的活性氧清除能力和释放的生物活性SiO₄^4-，该微针可以很好地控制炎症环境，上调血管生成基因表达，促进皮肤组织再生（图4）。所制得的微针贴片具有合成方便，生物相容性好等优势，结合临床可行的近红外照射，可满足肿瘤根除和创面愈合的多种需求，在皮肤肿瘤切除术后的创面管理方面具有很大的应用潜力（图5）。

图 3. CINP@SiO₂-HA MNs的表征。 a) CINP@SiO₂-HA MNs的合成过程；b) CINP@SiO₂-HA MNs的光学照片；c) CINP@SiO₂-HA MNs的SEM图像；d)和e) CINP@SiO₂-HA MNs针尖处不同侧面的成像；f) CINP@SiO₂-HA MNs针尖表面的SEM图像和相应的元素图；g) HA MNs、CINP HA MNs 和 CINP@SiO₂-HA MNs的针尖强度测试；h）CINP@SiO₂-HA MNs在不同强度（808 nm, 0.10-0.20 W cm^-2 , 600 s）下近红外辐射的温度变化；i) 通过琼脂板稀释法，有无NIR 照射下，由MN处理的金黄色葡萄球菌悬浮液形成的细菌菌落图像。

图 4. CINP@SiO 2 -HA MNs的体外生物相容性和生物活性评估。a) CINP@SiO 2 -HA MNs介导的生物活性成分释放和皮肤组织再生刺激的示意图；b) 细胞增殖和c) 与HA MN、CINP-HA MN 和 CINP@SiO 2 -HA MN的培养基提取物一起孵育的HUVEC的细胞迁移；d）不同处理后LPS激活的RAW264.7细胞的DCFH-DA染色；e) HIF-1α、f) VEGF、g) KDR 和 h) eNOs 分别为不同处理方式下HUVECs 中的血管生成相关基因表达(n = 3)。

图5. B16F10 荷瘤 BALB/c 裸鼠的体内光热疗。 a)具有皮下 B16F10 肿瘤残留物的术后伤口模型的示意图；b) HA MNs、CINP-HA MNs 和 CINP@SiO2 -HA MNs在NIR 照射（808 nm, 0.50 W cm -2 , 500 ms ON/500）下的温度变化和红外热图像）；c) HA MNs + NIR、CINP-HA MNs + NIR、CINP@SiO 2 -HA MNs + NIR 和 CINP@SiO 2 -HA MNs单独治疗小鼠的肿瘤体积曲线 (n = 5) ；d) 治疗过程中裸鼠肿瘤伤口部位的照片；e）肿瘤照片（每格1 cm）；f）Ki67 免疫组织化学染色图像和（g）不同处理后解剖肿瘤组织的 H&E 染色图像。

作者简介

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陆军军医大学第一附属医院罗高兴教授，国家“万人计划”科技创新领军人才、国之名医盛典·优秀风范奖、国家科技部创新团队首席科学家、重庆市自然科学基金创新群体首席科学家、陆军教学科研标兵等。在Advanced Materials, Nature Communications, Science Advance, Advanced Functional Materials, Journal of Material Chemistry A等国际权威期刊发表论文160余篇。现任中华医学会烧伤外科分会候任主任委员、中国国际医疗交流促进会烧伤医学分会主任委员、《中华烧伤杂志》执行副主编、《Burns & Trauma》副主编等。

华南理工大学生物科学与工程学院朱伟教授，“珠江人才计划”青年拔尖人才，华南理工大学“兴华精英学者计划”入选者。主要研究方向：生物材料、生物界面工程、生化与分子生物学、化学生物学、生物化工、医药生物学、超分子功能材料、新型酶固定化。已在JACS, Advanced Materials, Nano Letter, Advanced Functional Materials等国际权威科学学术期刊上发表学术论文53篇，并获多项专利授权。

陆军军医大学第一附属医院于云龙研究员, 海外高层次留学人才，主要从事利用天然提取物抗菌、止血、促修复的研究，在该领域已经发表了多篇SCI论文，Advanced Functional Materials, Chemical Engineering Journal，ACS Applied Materials & Interfaces等, 为多个国际权威杂志审稿，并申请了多项发明专利。获得了国家自然科学基金等100多万的基金资助。在2019年中国博士后创新创业大赛中获得银奖，指导的大学生创新创业训练计划获得国家级资助，在2020年全国大学生互联网+大赛中做为指导教师获得四川省银奖。现担任《Burns & Trauma》青年编委。

原文链接

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/adfm.202113269

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