电子科大刘贻尧教授团队《Bioact. Mater.》：新型纳米疫苗通过重塑免疫抑制微环境增强肿瘤免疫治疗效力

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近日，电子科技大学生命科学与技术学院的刘贻尧教授、杨红副教授和重庆大学王贵学教授等人在《Bioactive Materials》上发表了题为 “Remodeling tumor immunosuppressive microenvironment via a novel bioactive nanovaccines potentiates the efficacy of cancer immunotherapy” 的研究论文（DOI: 10.1016/j.bioactmat.2022.03.008）。 
图1. (A) 生物响应性BN@HM-OVA纳米疫苗的合成路线，以及酸性pH环境下药物/抗原的释放机制。(B) 将纳米疫苗与 BLZ-945/NLG-919 和 αPD-1 相结合的治疗过程的图解说明。 由于实体瘤复杂的免疫抑制性肿瘤微环境（TME）引起的抗原特异性T细胞反应率低和获得性耐药，使得癌症疫苗在临床上的应用受到很大程度上的阻碍。吲哚胺 2,3-双加氧酶 (IDO) 是一种重要的负反馈酶，可催化必需氨基酸L-色氨酸代谢为L-犬尿氨酸，参与免疫抑制性 TME 的产生。此外，肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 是最重要的肿瘤浸润免疫细胞，通常受 TME 影响以分化成不同的功能表型。其中M2 样表型被定义为交替激活的巨噬细胞，通过促进肿瘤侵袭、转移、血管生成和免疫逃逸发挥促肿瘤发生的作用，有助于产生免疫抑制性TME。因此，电子科技大学刘贻尧教授团队采用一种简单的方法成功地制备了一种基于杂化胶束（HM）的肿瘤微环境响应性纳米疫苗，旨在重塑免疫抑制性 TME 并扩大肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 的募集。 

本文要点

1. 构建了一种具有高效抗原递送以及 E.G7-OVA 肿瘤协同免疫治疗的生物响应性抗肿瘤纳米疫苗。

2. 在弱酸性条件下，这种尺寸可调节和 zeta 电位增加的纳米疫苗显著加速了OVA抗原内化到DC中，并使 BLZ-945 和 NLG-919 能够精确控制药物释放到TME中，消耗M2型TAM和抑制IDO的活性。

3. BN@HM-OVA 有助于将免疫抑制性的肿瘤微环境重塑为对疫苗有利的环境，引起强大的肿瘤特异性抗肿瘤免疫反应。如下图所示，BN@HM-OVA在肿瘤微环境中大量释放BLZ-945，抑制了M2型巨噬细胞CSF-1依赖性增殖，诱导M2型巨噬细胞的凋亡，从而使M1型巨噬细胞数量增多。另一方面，释放的NLG-919阻止了色氨酸被分解为犬尿氨酸，从而使调节性T细胞数量减少，使肿瘤特异性毒性淋巴细胞的数目增多。由于整体肿瘤抑制性微环境的改变，促使大量有益于疫苗所引起的免疫反应的细胞因子被分泌出来。本文的设计为癌症疫苗接种平台提供了理想的选择

图2. BN@HM-OVA 纳米疫苗用于触发抗肿瘤免疫反应和重塑免疫抑制肿瘤微环境。

4. 尽管 ICB治疗得到广泛应用，但在某些情况下仍存在抗PD-1/PD-L1治疗的持续低反应率和耐药性。在抗原引发免疫反应前阻断PD-1，会导致抗原特异性CD8+ T细胞凋亡增加，并抑制纳米疫苗和αPD-1相结合的抗肿瘤能力。因此，纳米疫苗和αPD-1 的恰当的治疗顺序在提升治疗效率方面很重要。本研究提出了基于PD-1抗体阻断生物活性纳米疫苗所激活的T细胞受体（TCR）的最佳时机和顺序，采用BN@HM-OVA和αPD-1的联合治疗，取得了最佳的治疗效果。

图3. BN@HM-OVA纳米疫苗和αPD-1的连续给药方案比同时给药方案更能抑制肿瘤生长。

电子科技大学生命科学与技术学院博士生谢小雪为该论文的第一作者，电子科技大学生命科学与技术学院刘贻尧教授、杨红副教授、重庆大学的王贵学教授为该论文的通讯作者。此研究得到国家自然科学基金等项目的资助支持。
原文链接https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2452199X22001244

作者简介

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电子科技大学生命科学与技术学院刘贻尧教授：博士生导师，电子科技大学信息生物交叉研究中心副主任。长期致力于肿瘤生物力学与肿瘤微纳医学工程、细胞-材料交互作用与调控机制等交叉学科的研究。迄今以第一作者/通讯作者在Nature Communications、Biotechnology Advances、ACS Nano、Biomaterials、Advanced Science、Theranostics、Journal of Controlled Release、Advanced Healthcare Materials、Biofabrication、Cellular and Molecular Immunology、Cancer Letters等发表SCI收录论文100余篇，SCI他引3000余次，授权国家发明专利10项，主持了包括国家自然科学基金重点项目等国家或省部级课题10余项。先后获得教育部新世纪优秀人才、四川省有突出贡献专家、四川省杰出青年基金和四川省学术技术带头人等荣誉。
电子科技大学生命科学与技术学院杨红副教授：博士生导师，主要从事肿瘤微纳医学工程、环境响应性释放的纳米载药体系和肿瘤纳米疫苗等方面的研究，在ACS Nano、Biomaterials、Bioactive Materials、Advanced Healthcare Materials、Chemical Engineering Journal、ACS Applied Materials Interfaces、Biomaterials Science等学术期刊发表SCI收录论文50余篇，作为项目负责人主持了多项国家自然科学基金及四川省科技计划项目等课题。担任Advanced Materials、Small、ACS Applied Materials Interfaces、Acta Biomaterial等多个学术期刊审稿人。
重庆大学生物工程学院王贵学教授：博士生导师，院学术委员会主任，兼任生物流变科学与技术教育部重点实验室主任，血管植入物开发国家地方联合工程实验室主任，重庆国家生物产业基地公共实验中心主任、重庆大学医学部学术委员会副主任。长期从事血管生物力学与组织修复材料、血流动力学与动脉粥样硬化、力学发育生物学、细胞分子生物学研究，入选爱思唯尔中国高被引学者榜单。近年来，带领课题组在Nat Neurosci、Adv Sci、Small、Biomaterials等期刊合作发表SCI论文100余篇，主编出版教指委规划教材2部，主持了国家自然基金重点项目、面上项目与国家重点研发计划等多项课题。

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