中科院长春应化所林君研究员团队《Adv. Funct. Mater.》综述：理解纳米佐剂构效关系以提高癌症疫苗效率

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佐剂（Adjuvant）通常是指辅助疫苗或携带抗原以实现免疫增强的物质。随着材料科学和纳米技术的飞速发展，纳米佐剂受到了越来越多的关注和重视。纳米佐剂的小尺寸使得它们更易进入淋巴结，被抗原呈递细胞（APCs）摄取和处理。同时纳米佐剂较大的比表面积，可以用于吸附更多的抗原，或装载更多的药物、免疫调节剂等。此外，基于纳米材料的固有性质，纳米佐剂可以被赋予更多的特性。例如，它们可以结合“成像模块”或“治疗模块”进行疾病的诊断和治疗，特别是它们除了可以用作免疫治疗外，还能联合化疗/放疗、光热疗法、光动力疗法、声动力疗法、化学动力疗法等对癌症进行协同治疗。为了开发有效的免疫系统激活的纳米佐剂，研究人员对纳米佐剂的结构与功能之间的关系进行了深入探索，有力地推动了纳米佐剂在免疫治疗中的发展。
近日，中国科学院长春应用化学研究所林君研究员、马平安研究员和丁彬彬副研究员团队在《Advanced Functional Materials》期刊上发表了题为“Understanding Structure-Function Relationships of Nanoadjuvants for Enhanced Cancer Vaccine Efficacy”的综述文章（DOI：10.1002/adfm.202111670）。该篇综述文章对佐剂进行了系统介绍，充分论述了纳米佐剂的构效关系，并探讨了佐剂的结构与安全性之间的联系，详细例举了纳米佐剂在癌症治疗中的应用，最后分析了纳米佐剂当前面临的挑战以及未来的发展方向。文章首先从三个方面对佐剂进行了详细地介绍，包括佐剂的分类、佐剂的作用机制以及佐剂效果的评估指标。随后，文章重点对纳米佐剂的结构与佐剂活性之间的关系进行了分析，探讨了纳米佐剂的尺寸、孔径、表面电荷、表面基团、形貌和纵横比对佐剂活性的影响。文章还重点讨论了纳米佐剂在癌症治疗中的应用，比如免疫治疗以及与光热疗法、光动力疗法、声动力疗法、化学动力疗法、化疗或放疗协同的癌症治疗（图1）。
 
图1. 纳米佐剂的构效关系与癌症治疗应用。
文章将佐剂归类为有机佐剂和无机佐剂，并总结了目前比较接受的佐剂作用机制，包括储存库效应、刺激树突状细胞（DCs）成熟和提高APCs对抗原的摄取/交叉提呈、激活补体、诱导细胞因子和趋化因子分泌、激活NLRP3炎症小体（表1），还列出了一些常见的评估佐剂活性的指标。
表1. 佐剂的作用机制。

Name	Mechanism	Ref.
Antigen reservoir	Adjuvant adsorbs antigen to form Antigen reservoir, slowly releases the antigen at the injection site, and continuously stimulates the body, thereby improving the long-term immune memory effect.	[1]
Stimulate DCs maturity and enhance antigen uptake/cross-presentation	Use adjuvants to increase the uptake of antigens by APCs such as DCs and the recruitment of DCs, and stimulate the maturation of DCs, thereby activating T cells to differentiate into effector T cells to kill cancer cells.	[1]
Activate complement	a) Adjuvants activate complement through the classical pathway, which allows the complement to combine with the corresponding antigen on the surface of the cancer cell membrane to form a membrane attack complex (MAC), thereby lysing the cancer cell and initiating the CD8+ T cell immune response. b) Adjuvants activate complement C3 through alternative pathways and then activates B cells through the complement receptor CR2, so that B cells express ICOSL. ICOSL+B cells co-stimulate T cells through ICOSL-ICOS to activate the tumor-killing function of T cells, thereby promoting anti-tumor immunity. c) The adjuvant activates complement through the lectin pathway and assists cancer treatment in a form similar to “a”.	[1-2]
Induce cytokines and chemokines release	Adjuvants induce the increase or decrease of cytokines /chemokines, thereby regulating the growth, maturation and differentiation of immune cells, and inhibiting and killing tumor cells.	[3]
Activate NLRP3 inflammasome	Adjuvants induce the activation of NLRP3 inflammasome, thereby stimulating the production of related cytokines, recruiting APCs, promoting the maturation of DCs, enhancing antigen uptake, and stimulating T cell differentiation.	[1 ,4]

文章的主体内容集中在系统地论述纳米佐剂的结构对佐剂活性的影响，特别是纳米佐剂的尺寸、孔径、表面电荷、表面基团、形貌和纵横比。一般来说，尺寸越小，纳米佐剂更易被APCs摄取，对免疫的提高效果更好，但是，并不是纳米佐剂尺寸越小效果越好，过于小的尺寸（< 20 nm）并不能诱导更高的细胞毒性T细胞向肿瘤部位浸润，反而是尺寸较大的纳米佐剂效果更好（50 nm > 30 nm > 20 nm）（图2）。另外，由于细胞膜表面带负电荷，表面带阳离子的纳米佐剂可能比阴离子纳米佐剂更容易被APCs摄取，或者更有效地与APCs表面结合，从而促进吞噬作用（图3）。通过改变纳米佐剂的表面基团可以调节纳米佐剂的功能，从而提高免疫效果。比如通过改变表面基团使纳米佐剂具有疏水性，这种性质使它能够控制封装的抗原或纳米粒子与免疫细胞之间的相互作用并增加DCs对纳米佐剂的吸收，改善抗原特异性细胞免疫的诱导。孔径的大小则影响纳米佐剂负载药物/抗原后对药物/抗原的释放速率，大的孔径纳米佐剂释放速率更快（图3）。不同形貌的纳米佐剂其表面积不同，表面积大的纳米佐剂可以吸附更多的药物/抗原。而不同的横纵比的纳米佐剂则各有不同的佐剂效果，高的纵横比的纳米佐剂可能会诱导更严重的炎症，但也有研究表明它能招募更多的DCs以及延长抗原的驻留时间（图4）。
 
图2. 不同尺寸的纳米佐剂诱导的免疫效果。
 
图3. 几种不同孔径的硅基纳米佐剂的抗肿瘤治疗。  
图4. 不同纵横比的纳米佐剂的抗肿瘤免疫作用。
对于纳米佐剂的安全性，文章中提到，这取决于佐剂的结构、性质、剂量、给药途径、样本年龄等。对于婴儿或有基础病的老年人，佐剂所产生的副作用更为明显和严重。尺寸小的纳米佐剂导致的炎症可能更轻，高的纵横比的纳米佐剂在组织中积累时间更长，因此副作用可能更强。皮下注射引起的炎症比肌肉注射更严重，这可能是因为肌肉中含有更少的炎症细胞。另外，佐剂的免疫刺激作用也可能是副作用的来源，对于这些情况很难区分是其免疫刺激作用导致毒性还是由于毒性而使得机体引发免疫作用。
文章最后例举了纳米佐剂在抗肿瘤免疫治疗中的应用。它可单独作为免疫刺激剂用于肿瘤免疫治疗（图5），也可作为载体/免疫刺激剂与其他疗法如化疗、放疗、光热疗法、光动力疗法、化学动力学疗法和声动力疗法协同作用，刺激免疫细胞，进一步提高机体免疫力和治疗效果，阻止癌症复发（图6）。
 
图5. 纳米佐剂在肿瘤免疫治疗中的应用。  
图6. 纳米佐剂联合化学动力疗法治疗癌症。
中国科学院长春应用化学研究所谭佳硕士为该论文的第一作者，中国科学院长春应用化学研究所丁彬彬副研究员、马平安研究员和林君研究员为通讯作者。

论文信息

[1] S. Shi, H. Zhu, X. Xia, Z. Liang, X. Ma, B. Sun, Vaccine 2019, 37, 3167.

[2] a) Y. Lu, Q. Zhao, J. Y. Liao, E. Song, Q. Xia, J. Pan, Y. Li, J. Li, B. Zhou, Y. Ye, C. Di, S. Yu, Y. Zeng, S. Su, Cell 2020, 180, 1081; b) X. Y. Liu, X. Y. Wang, R. Y. Li, S. C. Jia, P. Sun, M. Zhao, C. Fang, Biomed. Pharmacother. 2017, 91, 446; c) S. M. Moghimi, D. Simberg, Nano Today 2017, 15, 8; d) R. M. O’Brien, A. Cannon, J. V. Reynolds, J. Lysaght, N. Lynam-Lennon, Cancers 2021, 13, 1209.

[3] a) I. D. Bobanga, A. Petrosiute, A. Y. Huang, Vaccines 2013, 1, 444; b) Y. Zhang, X. Y. Guan, P. Jiang, Front. Immunol. 2020, 11, 594609.

[4] a) M. Kool, V. Petrilli, T. De Smedt, A. Rolaz, H. Hammad, M. van Nimwegen, I. M. Bergen, R. Castillo, B. N. Lambrecht, J. Tschopp, J. Immunol. 2008, 181, 3755; b) S. C. Eisenbarth, O. R. Colegio, W. O’Connor, F. S. Sutterwala, R. A. Flavell, Nature 2008, 453, 1122.

原文链接

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202111670

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