武大张先正教授课题组《Adv. Funct. Mater.》：抑制压力激活信号逆转肿瘤热耐受

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光热治疗（PTT）作为一种新型肿瘤治疗手段可实现时空可控的肿瘤热消融。然而，传统合成纳米光热制剂在体内长期应用的潜在生物安全问题成为限制PTT的一大挑战。并且，肿瘤细胞在热刺激后往往会执行特定的应激反应以对抗外部压力，也成为PTT治疗结果不良的一大原因。因此，发展新的生物安全及高效的光热治疗策略对克服上述挑战意义重大。

近期，武汉大学口腔医学院雒国凤与武汉大学化学与分子科学学院张先正教授团队在开发新型光热治疗剂提高肿瘤抑制率方面取得新进展。作者探索了引起肿瘤光热耐受性的关键应激信号，包括HSP90高表达和MAPK信号通路特异性上调，选用针对这些压力激活信号的抑制剂与天然人发纳米颗粒联合制备具有良好生物相容性的纳米光热治疗剂。该策略通过靶向阻断与热耐力密切相关的压力上调信号，削弱肿瘤细胞热耐受性，使其更容易在光热治疗中被杀死，从而极大提升光热治疗肿瘤的效率。相比于传统合成材料，由头发衍生的纳米颗粒具有更优良的生物相容性，极具临床转化应用潜力。相关成果以标题为“Inhibiting Stress-Activated Signals to Reverse Heat Resistance for Augmented Photothermal Therapy Based on Biologically Derived Nanotherapeutics”发表在Advanced Functional Materials（DOI：10.1002/adfm.202205550）。此研究得到国家自然科学基金等资助支持。

示意图1. 利用人类头发衍生的活性纳米颗粒（Hair NPs）负载17AAG（HSP90抑制剂）或者LY2228820（p38MAPK信号通路抑制剂），表面包裹肿瘤靶向透明质酸（Hyaluronic acid, HA）聚合物合成Hair NPs-HA@inhibitor光热纳米治剂，通过靶向抑制热刺激肿瘤细胞中压力激活信号增强光热肿瘤根除效率。

图1. 转录组学分析PBS对照，Hair NPs和Hair NPs+NIR激光照射处理的4T1肿瘤细胞（Fold change ≥ 2 and p < 0.05）。A）差异表达基因的Venn图。B）不同处理下4T1肿瘤细胞转录组之间的主成分分析（PCA）。热应激下差异表达基因的C）基因本体论（GO）功能富集分析和D）基因和基因组（KEGG）通路的显著性分析。热图显示对热应激响应E）显着上调/下调的基因，F）伴侣信号相关的显着上调/下调的基因，G）MAPK信号通路中涉及的显着上调/下调基因。

图2. Hair NPs-HA@17AAG的A）透射电子显微图像和B）扫描电子显微图像。C）近红外激光照射Hair NPs-HA@17AAG的升温曲线。D）在有、无NIR激光照射条件下，17AAG从Hair NPs-HA@17AAG中释放的曲线。

图3. 激光共聚焦显微图像显示Hair NPs-HA（Cy7）处理：A）4T1细胞2 h；B）4T1持续4 h; C）NIH 3T3细胞2 h；D）NIH 3T3细胞4 h。E）上述处理条件下流式细胞仪定量分析。F）与Hair NPs-HA共孵育的4T1细胞在有、无NIR激光照射下的细胞毒性检测。G）4T1细胞在不同条件处理下细胞凋亡/坏死分析：1） PBS，2）Hair NPs-HA（100 μg ml^-1）+NIR，3）Hair NPs-HA（150 μg ml^-1）+NIR，4）Hair NPs-HA@17AAG（100 μg ml^-1）+NIR和5）Hair NPs-HA@17AAG（150 μg ml^-1）+NIR。H）和I）蛋白质印迹分析PBS，Hair NPs-HA@17AAG+NIR和Hair NPs-HA+NIR处理的4T1细胞中Hsp90和与侵袭相关蛋白（MMP-2，MMP-9，HIF-1α，VEGF）的表达。J）与不同浓度Hair NPs-HA@17AAG共孵育的4T1细胞在激光照射下细胞迁移抑制率。

图4. Hair NPs（Cy7）（上）和Hair NPs-HA（Cy7）（下）静脉注射到荷瘤小鼠体内后的A）荧光图像和B）各个组织中的生物分布。荷瘤小鼠在注射1）PBS，2）Hair NPs和3）Hair NPs-HA后，肿瘤部位在NIR激光照射下的C）体内光热图像和D）肿瘤部位的温度变化曲线。

图5. Hair NPs-HA@17AAG体内肿瘤治疗效果评价。不同条件处理下，A）肿瘤体积变化曲线，B）治疗14天后肿瘤重量，C）肿瘤照片，D）肿瘤组织H＆E染色，TUNEL分析和HSP90，VEGF，HIF-1α，MMP-9，MMP-2的免疫荧光染色，E）HSP90，VEGF，HIF-1α，MMP-9，MMP-2的定量分析，F）小鼠的血液常规和G）血清生化指数的变化。

图6. Hair NPs-HA@LY2228820体内肿瘤治疗效果评价。不同条件处理下，A）肿瘤体积变化曲线，B）治疗14天后肿瘤重量，C）肿瘤组织H＆E染色，TUNEL分析和p-p38, Survivin, Bcl-2, VEGF, and HIF-1α的免疫荧光染色，E）p-p38, Survivin, Bcl-2, VEGF, and HIF-1α的定量分析。

原文链接

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202205550

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