编者按
2018年5月16日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线提前发表了一篇题为《氯吡格雷和阿司匹林联合用于急性缺血性卒中和高危短暂性缺血性发作》的论文，公布了“新发短暂性缺血性发作和轻型缺血性卒中的血小板定向抑制治疗”（POINT）研究结果。研究结论给人一种似曾相识的感觉——同样是在NEJM，中国的“氯吡格雷治疗急性非致残性脑血管事件高危患者”（CHANCE）研究在2013年就公布了结果，此次POINT数据的公布可谓来自欧美的共鸣。北京天坛医院神经内科病区主任王伊龙教授作为CHANCE的研究者，应邀对POINT研究做了深入解读。
王伊龙*，杨营营
首都医科大学附属北京天坛医院
*通讯作者
轻型缺血性卒中或短暂性缺血性发作（TIA）在发病90天内复发风险高，达3%~15%。CHANCE研究发现，氯吡格雷联合阿司匹林治疗能有效降低中国人群的卒中复发风险，并且不增加出血事件风险[1]，然而，此结论是否同样适用于欧美人群尚不明确。2018年5月16日在线发表于NEJM的POINT研究为氯吡格雷联合阿司匹林在该人群的应用增添了新证据[2]。
双抗血小板降低缺血事件风险
POINT是一项前瞻性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究，共纳入了4881例急性轻型缺血性卒中（NIH卒中量表[NIHSS]评分≤3）或高危TIA（ABCD2评分≥4）患者。这些患者来自北美、欧洲、澳大利亚和新西兰等10个国家，其中82.8%来自美国。患者在发病12小时内被随机分配到氯吡格雷（第一天负荷剂量是600 mg，之后75 mg/天）联合阿司匹林组或阿司匹林组，两组均接受90天开放标签的阿司匹林治疗（50~325 mg/天，强烈推荐前5天162 mg/天，之后81 mg/天）。主要疗效结局是90天时复合主要缺血性事件的风险，包括缺血性卒中、心肌梗死和缺血性血管源性死亡。主要安全性结局是90天时主要出血的风险[3]。
结果显示，氯吡格雷联合阿司匹林显著降低了主要缺血性事件的风险（图A），氯吡格雷联合阿司匹林组事件发生率为5%，阿司匹林组则6.5%（风险比[HR]，0.75；95%置信区间[CI]，0.59~0.95；P=0.02）。然而，氯吡格雷联合阿司匹林也增加了90天时主要出血风险（图B，氯吡格雷联合阿司匹林组0.9%，阿司匹林组0.4%；HR，2.32；95% CI, 1.10~4.87；P=0.02）。作者估计，采用氯吡格雷联合阿司匹林每治疗1000例患者，在90天内将会减少15例缺血性事件的发生，同时导致5例主要出血。
中外研究存小异
POINT研究主要针对欧美人群，验证了中国重大新药创制项目支持的王拥军教授牵头的CHANCE研究的重要结论，但两项研究也略有差别。
1. 研究用药。两项研究均旨在比较氯吡格雷联合阿司匹林与阿司匹林单药治疗的有效性与安全性。然而，二者的用药时机、剂量及时长不同。POINT研究在发病12小时内进行干预，氯吡格雷的负荷剂量是600 mg，二者联合90天给药。而CHANCE研究在发病24小时内进行干预，氯吡格雷的负荷剂量是300 mg，二者联合21天给药。
2. 对照组阿司匹林剂量。POINT研究对照组阿司匹林剂量不定，最高到325 mg每日一次，CHANCE研究则固定75 mg每日一次。
3. 研究结局。POINT研究的主要疗效结局是90天时复合主要缺血性事件（包括缺血性卒中、心肌梗死和缺血性血管源性死亡）的风险，而CHANCE研究的主要结局是是90天时卒中（缺血性或出血性）的风险。
验证、拓展和其他思考
POINT研究给我们带来不少启示：
POINT研究再次得出结论，急性轻型缺血性卒中或TIA患者早期复发风险高，主要在发病后第一周内发生，是重要的医学急症，需强化紧急干预。
与CHANCE研究的结果相同，POINT研究结果显示氯吡格雷联合阿司匹林能显著降低主要缺血性事件的风险，证实了双抗血小板治疗对于急性非致残性脑血管病的治疗效果。可以说，POINT研究将CHANCE研究结果扩展到更多人群。
POINT研究双抗血小板组严重出血显著多于单药组，这和CHANCE研究不同；后者两组大出血没有统计学差异[4]，这可能和POINT研究氯吡格雷负荷剂量为600 mg（是CHANCE的两倍），同时用药时间更长（POINT为90天，CHANCE 为21天）有关。氯吡格雷负荷剂量大、用药时间长或许是导致联合治疗组出血事件增加的原因，这进一步证实CHANCE研究双抗治疗方案用药剂量及时长的普适性。
急性轻型缺血性卒中或TIA患者的卒中发生率在欧美人群较中国人群低。根据POINT研究的次要研究结局，氯吡格雷联合阿司匹林组和阿司匹林组的卒中发生率分别是4.8%和6.4%，而CHANCE研究则分别是8.2%和11.7%。原因可能与亚洲人群合并高血压、糖尿病等脑血管病危险因素的比例更高，以及CYP2C19功能缺失基因携带率更高相关。未来，联合比较POINT和CHANCE研究数据库将成为寻找中西方缺血性卒中病因及治疗差异的一条捷径，尤其在药物基因学方面，有望为卒中的二级预防提供更多高质量证据。
未来，我们有理由相信新版美国指南将升级对氯吡格雷联合阿司匹林用于缺血性卒中二级预防的推荐级别，开辟来自中国的临床试验结果改写欧美指南的先河。
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专家介绍
王伊龙，首都医科大学附属北京天坛医院神经内科病区主任，主任医师、教授、博士生导师，院长助理、科技处处长。获得国务院特殊津贴。中国卒中学会青年理事会执行理事长，中华医学会神经病学会青年委员会副主任委员，中华医学会临床流行病学分会方法学组副组长，国家临床研究中心（神经） 工作委员会主任委员。教育部首届青年长江学者，国自然优秀青年基金，科技部中青年领军人才。主要研究方向脑血管病的临床研究，主持科技部重点专项等课题。以第一或通讯作者在JAMA、Circulation等杂志发表SCI论文89篇，累计影响因子460余分。
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参考文献
[1] Wang Y, Wang Y, Zhao X, et al. Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2013;369:11-9.
[2] Johnston SC, Easton JD, Farrant M, et al. Clopidogrel and Aspirin in Acute Ischemic Stroke and High-Risk TIA. N Engl J Med 2018; DOI: 10.1056/NEJMoa1800410.
[3] Johnston SC, Easton JD, Farrant M, et al. Platelet-oriented inhibition in new TIA and minor ischemic stroke (POINT) trial: rationale and design. Int J Stroke 2013; 8:479-83.
[4] Wang D, Gui L, Dong Y, et al. Dual antiplatelet therapy may increase the risk of non-intracranial haemorrhage in patients with minor strokes: a subgroup analysis of the CHANCE trial. Stroke Vasc Neurol 2016;1:29-36.
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