NEJM呼吁避免过度治疗甲状腺微小乳头状癌

骆斯慧

中山大学附属第三医院内分泌与代谢病学科；广东省糖尿病防治重点实验室

近年来随着我国人们健康意识的提高，尤其在城市地区，每年体检的人数上升，体检项目也愈见完善。随之而来，我们在临床工作中也见到越来越多的患者带着“甲状腺微小癌不能除外”的体检超声检查报告来门诊咨询下一步治疗方案的情形。按照以往教科书的“常规”，往往在不能排除恶性病变的情况下，我们会建议患者进行手术治疗。而且为了避免肿瘤复发，我们多倾向于行甲状腺全切手术治疗。但是现在有一些初步的证据表明，这样可能会导致甲状腺微小乳头状癌的过度治疗。

2018年7月26日发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）的一篇述评再次提出这方面的讨论[1]。美国的统计数据表明，25年来甲状腺癌的发病率几乎增加了2倍，成为了增长速度最快的肿瘤疾病之一，其中乳头状癌占了很大一部分[2]。然而与这种迅猛的增长势头不符的是，其死亡率却相对维持稳定，这不得不让人怀疑其中存在过度诊断[3]。

对于已经确诊甲状腺微小乳头状癌的患者而言，基于其自然病程特点，该文作者倾向于对病灶仅进行积极监测[4]，然而仍有患者希望将恶性肿瘤病灶移除。这就带来一个新的问题：甲状腺切除范围应该多大？监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库关于甲状腺癌的数据表明，经过手术治疗的（甲状腺全切或次切除术）局限性甲状腺乳头状癌（直径≤2cm）的死亡风险极低（25年风险仅为2%），并且不同的术式对死亡的风险没有影响[1]。

考虑到甲状腺全切术较高的术中风险以及术后终生甲减的发生，理论上选择甲状腺次全切除术的情况会增加，但实际上目前仍有80%的这类患者仍然接受了甲状腺全切术。作者认为，其中存在过度治疗。究其原因，除了缺乏大型的临床随机对照研究证据之外，还可能由相关外科医师、内分泌科医师对甲状腺癌治疗的新进展了解不足而做出过于保守的临床决策所致。当然，作者认为患者对于仅观察或仅切除患侧腺叶存在疑虑也可能是原因。因此，他认为应当对肿瘤登记队列或数据库的相关数据进行不同诊疗方案的预后比较分析，同时改变当前的治疗理念。对上述患者，应将积极观察作为治疗选项之一；如必须手术，则条件允许时尽量行甲状腺次全切术。

实际上，始于数年前的甲状腺癌的过度诊断和过度治疗的讨论已经是热议的话题。又因其影响的人群大，所以讨论范围远超学术界，以至于在大众媒体也常见报道。正如本文开头所说，我国现在也正在经历类似的情况。具体而言，我国甲状腺癌的发病率从1990年的1.25/10万人年增加到2013年的2.07/10万人年；其中女性的发病率增加速度更快，在这20余年间增加了超过2倍。死亡率虽也见上升，但是上升速度较发病率缓慢，且与全球其他地区趋势持平[5]。这意味着这20年间我国同样存在甲状腺癌过度诊断的情况。

尽管我国关于甲状腺癌治疗相关的数据仍有限，但可以预见在当前的医疗环境下，为了预防漏诊或者诊断不足，临床医生也往往会采取更积极的方案，从而可能导致甲状腺微小乳头状癌的过度治疗。为了解决这一问题，2016年中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会发布了《甲状腺微小乳头状癌诊断与治疗专家共识（2016 版）》，对诊断和治疗做出了相关推荐[6]。共识推荐对符合条件的病灶在治疗前进行细针穿刺活检，并且指出辅助分子标志物检测可进一步提高诊断准确率，为后续治疗决策提供依据。

同样，是观察还是手术治疗，以及手术范围选择，除了传统临床高危因素的分析，病理学的高危亚型以及分子分型也在决策中扮演了重要角色。宁光教授团队对良性甲状腺结节的全外显子和转录组测序数据分析的结果显示，良性的结节具有区别于恶性病变的分子签名（molecular signature）[7]，这一结果为后续临床决策提供了重要的证据，并可能有效减少甲状腺结节的过度治疗。同时，这也提示了术前分子病理分型对于甲状腺癌诊疗决策的价值。

总之，随着技术手段的进步及甲状腺病变筛查的增加，今后我们将遇见越来越多需要对甲状腺癌，尤其是甲状腺微小癌进行临床诊疗决策的情况。我们需要在尽量降低死亡风险的前提下，尽量减少对患者的伤害，减少患者治疗后终生甲减的机会，避免对这类人群的过度诊疗。因此，我们需要对目前的流行病学数据进行深入分析，在获得更多关于不同诊疗方式对预后影响的数据的同时，可积极研究并引入更精准的分型诊断方法，以对治疗结果进行更好的预测。

专家介绍

骆斯慧，临床医学博士，主治医师，硕士研究生导师。2010年毕业于上海交通大学医学院，取得临床医学博士学位。同年加入中山大学附属第三医院内分泌与代谢病学科工作。熟悉糖尿病、甲亢、继发性高血压等内分泌常见病、多发病的诊治。目前研究方向为1型糖尿病和2型糖尿病的临床研究。

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参考文献

[1] Welch HG, Doherty GM. Saving thyroids — overtreatment of small papillary cancers. N Engl J Med 2018;379:310-2.

[2] National Cancer Institute. Surveillance, Epidemiology, and End Results Program (SEER) database (www.seer.cancer.gov).

[3] Ahn HS, Kim HJ, Welch HG. Korea’s thyroid-cancer “epidemic” — screening and overdiagnosis. N Engl J Med 2014;371:1765-7.

[4] Tuttle RM, Fagin JA, Minkowitz G, et al. Natural history and tumor volume kinetics of papillary thyroid cancers during active surveillance. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg 2017;143:1015-20.

[5] 丛舒, 方鹤龄, 包利文等. 1990年与2013年中国人群甲状腺癌疾病负担分析. 中华流行病学杂志 2016;37:773-7.

[6] 高明, 葛明华, 嵇庆海等. 甲状腺微小乳头状癌诊断与治疗专家共识（2016 版）. 中国肿瘤临床 2016;45:405-11.

[7] Ye L, Zhou X, Huang F, et al. The genetic landscape of benign thyroid nodules revealed by whole exome and transcriptome sequencing. Nature Commun 2017;8:15533.

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