马丁院士：NEJM早期宫颈癌手术决策引发思考，微创手术面临考验
马丁†*,梁志清‡,向阳§
†华中科技大学同济医院妇产科；‡陆军军医大学西南医院妇产科；§中国医学科学院北京协和医院肿瘤妇科中心
*通讯作者
《新英格兰医学杂志》（NEJM）于2018年10月31日在线发表（11月15日正式发表）两项临床研究，比较早期宫颈癌开腹和微创根治性子宫切除术，其结论认为微创手术在患者无病生存率和总生存率等方面劣于开腹手术。《NEJM医学前沿》将于11月23日在官网和app发布Minimally Invasive versus Abdominal Radical Hysterectomy for Cervical Cancer（宫颈癌微创和开腹根治性子宫切除术的比较）的全文中译。
因其结果不同于业界传统认识，两篇论文在国内外引发热议。2018年11月16日，近30位中国妇科肿瘤专家在武汉就此举行讨论会。我们在此发表会议讨论意见。
随着时代进步和技术革新，微创甚至无创手术已经是医学发展的大势所趋。1987年Moure报道腹腔镜胆囊切除术，标志着微创外科手术学的开始；1999年，“达•芬奇”机器人手术系统开启了微创外科新纪元，不断推陈出新，经信息化处理的手术模式，其精度甚至已超越了人手的极限。多项临床试验表明，早期子宫癌、结直肠癌或胃癌患者微创手术与开放手术相比生存率相似，但微创手术比开腹式手术感染风险更低，患者恢复更快。
自1992年2月15日以来，首例腹腔镜宫颈癌根治性子宫切除术被报道，随后许多单中心和观察队列研究表明，微创手术与开腹手术相比，出血量少、住院时间短、并发症少，同时5年生存率和无瘤生存率与开腹组相当，因而被广大医患所接受， NCCN指南和ESGO推荐亦明确指出Ⅰa2-Ⅱa宫颈癌患者可以进行开腹或腹腔镜或机器人根治性子宫切除术。
然而，在2018年美国妇科肿瘤学会（SGO）和国际妇科肿瘤学会（IGCS）会议上，研究人员报告了来自美国MD安德森癌症中心的一项宫颈癌微创手术临床试验（LACC），其负面结果令许多学者震惊和困惑。随后，在10月31日，LACC试验的结果正式刊登在《新英格兰医学杂志》[1]。
在该项前瞻性多中心随机对照的临床试验中，研究者比较了早期宫颈癌（IA1、IA2和IB1）患者在分别接受全腹腔镜包括机器人手术和开腹手术的预后。4年半的无瘤生存率在微创手术组为86%，而开腹手术组为96.5%，微创手术组患者的无疾病生存率比开腹手术组降低了10.6%；微创手术组患者的3年生存率也显著低于开腹手术组（93.8% 对比 99.0%），微创手术组患者的死亡率高于开腹手术组（4.4%对比0.6%），前者局部复发率也高于后者。
同期《新英格兰医学杂志》还刊登了一篇来自美国西北大学的回顾性文章，比较了早期宫颈癌（IA2或IB1）患者微创手术与开腹手术的预后结局[2]。该研究还联合了哈佛大学、哥伦比亚大学、MD安德森癌症中心，并包括两个大型数据库：美国国家癌症数据库（NCDB）和由美国国立癌症研究所维护的检测、流行病学和最终结果（SEER）数据库。作者对两种手术方式的患者进行了倾向性匹配后进行分析。结果显示，在45个月的中位随访中，接受微创手术的妇女4年死亡率为9.1%，接受开放式手术的妇女死亡率为5.3%。在没有使用微创手术之前（2000-2006年），宫颈癌的生存率相对恒定，2006年至2010年开始采用微创手术后，宫颈癌的4年相关生存率每年下降0.8%。
这两项研究结果颠覆了我们对微创手术的认知。我们该如何看待这两篇文章？2018年11月16日，我们在武汉举行了妇科肿瘤专家讨论会，与会专家充分发表意见，并经认真讨论，我们形成了专家讨论意见如下：
首先，尽管结果并非我们预期，但不可否认这两项研究的真实性和严谨性，这也促使我们在积极推广微创手术的过程中审慎地看待微创手术的利和弊。既往有研究报道CO2气腹可以促进肿瘤的生长，亦有文献提及气腹的烟尘效应，这些都可能是微创手术中所不能避免的一些危险因素。然而，在GOG LAP2和LACE两项关于子宫内膜癌的随机对照临床实验中，微创手术组与开腹组并未提示生存结果差异，同样作为生殖道肿瘤，这个差异难以仅仅从CO2气腹的角度去解释。除此之外，微创手术中举宫杯在阴道顶端和肿瘤局部的挤压和摩擦可能增加肿瘤细胞脱落、种植、播散的几率，而腔镜下切断阴道时肿瘤细胞脱落而种植于盆腔甚至随着冲洗液蔓延是中心性复发的重要原因。
另一个重要方面是，微创手术者需要较长的学习曲线和实践频率，手术者的精湛技术能使患者受益，反之亦然。在LACC研究亚组分析中，肿瘤直径小于2厘米的患者微创手术组和开腹手术组的生存分析并未得出统计学差异，尽管样本量较小可能分析效能不足，但相对晚期的患者生存率出现较大差异能否用微创手术不到位来解释尚不能定论。此外，在回顾性分析的文章中并不能看出微创组的手术范围是否可以和开腹手术组相匹配。需要关注的因素还有，早期使用的腹腔镜手术精准度远不能与如今使用的二、三代高清、超清和3D腹腔镜相比。
其次，我们不能因为两篇文章就完全否定微创手术在宫颈癌治疗中的价值。毕竟，每个研究都有自己的局限性。LACC研究虽然增加了受试者的涵盖度，但也存在不同中心的质控问题。研究中的631例患者来自13个国家33个中心，2008年6月开始至2017年6月关组，平均每年每个中心入组只有2例病人，并且复发的患者集中出现在33个中心中的14个中心，提示不同中心的品质偏差不可忽视，该研究采用的仅提供10份手术视频来评估手术技术是否充分也是个值得探讨的问题。
我们还注意到，LACC研究中微创手术组4.5年的PFS（86%）与大多数文献报道的早期宫颈癌生存比较相符，而开腹手术组PFS（96.5%）与既往文献有较大差异。因此，这种差异是否可以解释为主刀医生微创手术和开腹手术技巧和经验的差异？再者，从统计分析角度看，LACC试验（非劣效性试验）的检验效能最初设定为90%，但由于试验提前终止，最终的检验效能仅为80%-85%，这意味着试验的结果有15%-20%的几率是错误的，这也会影响LACC试验的可靠性。
LACC试验的结果引发了众多妇科肿瘤专家的重视与反思，我们需要审慎看待这些研究结果，不能仅依据这两个研究报道就摒弃微创手术在宫颈癌中的应用。我们应该分析原因，不断改进手术操作与技术，比如：减少CO2腹压的频繁变化；不使用举宫杯的可能性；强调无瘤手术的重要意义，减少肿瘤组织的挤压和破裂；或采用腹腔镜辅助的经阴道广泛子宫切除术，以避免肿瘤组织脱落种植的风险。
另外，我们应该加强对腹腔镜手术的监管和准入，选择合适的患者，由有资质的医生进行手术可能提高患者的受益。同时，我们还要重视患者的知情同意权，选择手术方式时需要详细地向患者告知研究现状。
中国作为一个宫颈癌高发大国，目前微创手术在大多数大型医疗中心特别是妇科肿瘤专科应用广泛且医生技术娴熟，有着良好的开展临床多中心试验的物质基础。中国同行们应联合开展随机对照临床试验，利用我们病例众多和技术精湛的优势，对宫颈癌微创手术效果给出正确评价。
组稿人：马丁，梁志清，向阳
执笔人: 李科珍
参加讨论专家：马丁，谢幸，向阳，刘继红，梁志清，万小平，王世宣，康山，姚书忠，刘开江，程文俊，薛敏，郭红燕，曹冬焱，赵红琴，宋坤，王薇，颜笑健，沈源明，汪辉，邢辉，汪宏波，洪莉，王燕，高庆蕾，李科珍，魏军成
专家介绍
马丁，华中科技大学同济医院妇产科系主任，教授、主任医师，中国工程院院士。《NEJM医学前沿》顾问。30年来一直从事临床医疗工作，具有坚实理论基础和丰富临床实践经验，擅长妇科肿瘤及普通妇科疾病的诊断和治疗，精于妇科手术、腔镜及机器人手术，同时在妇科肿瘤防治和肿瘤转移及转化医学等临床科学研究方面有较高造诣。任国家妇产科重点学科主任、国家妇产疾病临床研究中心主任。担任全国医学生八年制教材《妇产科学》和医学生英文医学教材《妇产科学》主编。任中华医学会妇产肿瘤学会主任委员、中国医促会妇儿专业委员会全国主任委员。在国内外妇产科学界和肿瘤研究领域具有一定的影响力和知名度。
梁志清，第三军医大学西南医院妇产科主任，教授、主任医师，长期致力于妇科肿瘤微创治疗及发病的分子机制及应用研究，创建了基于“间隙解剖法”腹腔镜下系列精准手术操作技术体系，率先在国内开展了腹腔镜下子宫颈及体癌的根治性子宫切除术和盆、腹腔淋巴结切除术，率先在国际上提出基于间隙解剖法的保留神经的解剖性广泛子宫切除术治疗早期子宫颈癌。现任中华医学会妇科肿瘤学分会副主任委员,中华医学会妇产科分会常务委员，中国医师协会重庆市妇产科分会会长，SCI杂志发表文章60余篇，2015年获得中华医学科技一等奖1项。
向阳，中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院肿瘤妇科中心主任、教授、主任医师，博士研究生导师，首批协和学者特聘教授。长期致力于妇科肿瘤的临床及基础研究。担任国际滋养细胞肿瘤学会执行主席，中华医学会妇科肿瘤分会副主任委员，中国医师协会妇产科分会妇科肿瘤专业员会主任委员，北京医学会妇科肿瘤分会主任委员，北京医学会妇产科分会副主任委员，北京医师协会妇产科分会副会长。
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参考文献
[1] Ramirez PT, Frumovitz M, Pareja R, et al. Minimally invasive versus abdominal radical hysterectomy for cervical cancer. N Engl J Med 2018;379:1895-1904.
[2] Melamed A, Margul DJ, Chen L, et al. Survival after minimally invasive radical hysterectomy for early-stage cervical cancer. N Engl J Med 2018;379:1905-1914.
版权信息
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