NEJM：3期临床试验表明，吃了它，再也不怕花生过敏了

嗨，我叫peanut，不是那条狗，而是一粒真正的花生（仁）。

我还有个小名叫“长寿果”，寓意吃了我会长生不老。有些人喜欢直接吃我，有些人喜欢用我煲汤，有些人用我的油炒菜。小朋友喜欢用我制成的酱涂抹面包，当然，他们最爱的还是穿上巧克力和糖浆衣服的我。

但是，有些人却对我避而远之。

花生过敏

他们不是有意憎恶我，而是因为我会给他们的健康造成伤害，甚至夺走他们的生命。有一种病，叫作“花生过敏”。

某天我与一群美国花生聊天，它们告诉我在美国也有一部热播剧叫《生活大爆炸》，剧中一名穿高领毛衣的书呆子，因为吃了含有我们的燕麦卷，立刻全身肿胀。美国花生给我看了视频，这有一幕让我惊呆了！

原来并不是所有人吃了我都会感到幸福，有那么一小部分人群在摄入我或含有我的食品后会在短时间内发生一些反应，例如：

• 流鼻涕

• 皮肤反应，如荨麻疹，发红或肿胀

• 口腔和喉咙内或周围发痒或刺痛

• 消化问题，如腹泻，胃痉挛，恶心或呕吐

• 收紧喉咙

• 呼吸短促或喘息

• 气道收缩

• 喉咙肿胀，难以呼吸

• 血压严重下降（休克）

• 头晕，头晕或失去意识

这就是花生过敏。反应严重者，只需吃一小口混有我的曲奇饼干，就会危及生命。我开始讨厌自己，因为无意之中伤害了那么多人。小朋友相对成人有更高的比例对我产生过敏反应，这一点让我尤其沮丧。我和我的好朋友巧克力常常出入各种派对，孩子们钟爱我们，看到沾满巧克力酱的小手小脸大把大把抓起我往嘴里送，让我感到非常得意。可是如今我们必须避开那些患有严重花生过敏的孩子们。

在北美和欧洲等国家，分别有 1%和 0.5%的儿童及成人对花生过敏[1-3]。超过敏病人只摄入一粒碎屑（100 μg花生蛋白）就可诱导过敏反应[4]。 花生过敏在这些国家中成为因食物过敏而死亡案例中的主要原因5。在亚洲一些国家和地区，花生及花生制品是引起儿童食物过敏的主要致敏原之一[6,7]。在2005年至2006年，香港玛丽医院联同香港大学医学院针对儿童食物过敏以普查方式访问了7,393名14岁以下儿童或其家长，发现花生过敏占到儿童食物过敏的8.5%。[8]

过敏机理

为什么这些孩子（或成人）会对我发生过敏反应呢？

这基本上是免疫系统错杀我身上的蛋白质“良民”。通过下面的这幅图，大家可以详细了解花生蛋白是如何被免疫系统中的B细胞、肥大细胞（mast cell）以及它们产生的IgE免疫蛋白所“俘获”的，然后这些细胞内的组胺释放，进而引起皮疹、气喘等过敏反应。 

来源：www.discoverymedicine.com

这些产生过敏反应的孩子们，再也无法享受我和我的朋友们带给他们的欢乐，哪怕是一粒碎屑也不可以。

全球尚无获得批准的药物来治疗花生过敏。食品中过敏原标识管理成为帮助包括花生过敏在内的食物过敏患者避免接触食物过敏原的主要方法[9]。

目前, 颁布食品中过敏原标识措施的国家、地区以及组织主要有欧盟、美国、加拿大、日本、澳大利亚、新西兰、韩国、 南非以及国际食品法典委员会（Codex Alimentarius Commission，CAC）等。这些措施规定含有八大已知可导致过敏的物质存在于食物中，便须在食物标签作出声明。假如食物没有使用致敏物作配料，但配制期间却与含致敏物的产品共用一条生产线，或配制食品的厂房亦处理指明的致敏物，而制造商采取了各种防止交叉污染的措施后，仍无法排除产品含致敏物的可能性，则应在没有以致敏物为配料的食品加上警告字句。例如：“可能含有微量花生”、“含有微量坚果”、“生产此食品的厂房亦处理坚果及花生。”

我们熟知的“老干妈”在漂洋过海之后，由于产品并未申报含有花生成分、包装上也没有标明，可能给广大花生过敏人群带来危险，而曾被迫在澳大利亚、美国、加拿大等多国下架。

然而最近，解决方法似乎找到了。

一种针对花生过敏的在研口服免疫疗法（OIT，oral immunotherapy ) 生物药物——AR101已经通过临床3期试验！

说来AR101与我还有点渊源，实际上它就是我的粉末。用过敏原来治疗过敏？听上去有点玄乎。下面我请Daniel C. Adelman博士、此项3期临床试验的通讯作者来给大家讲讲这项最新药物的来龙去脉。

口服免疫疗法

这是一种古老的治疗方法。早在100多年前，英国的两位医生发现将花粉的剂量逐渐增大注射入花粉症患者体内，用以建立病人对过敏原的耐受度以减轻花粉过敏的症状，并在1911年将研究结果发在Lancet杂志上，这是最早利用OIT原理来治疗过敏的文献记录。100年之后，杜克大学医学中心Wesley Burks博士认为食物过敏采取注射方式太危险，因此发展出口服渐进式的免疫疗法。OIT使过敏个体接触逐渐增加的过敏原剂量，使效应细胞反应性降低，从而诱导脱敏。OIT诱导脱敏的目标是降低机体反应性，在一定程度上提供可靠的保护，防止意外暴露于过敏原后发生潜在的严重或威胁生命的过敏反应。时至今日，OIT作用的详细通路机制尙不完全清楚。

来源：www.anaphylaxis.org.uk

之后我和几位专注于过敏与免疫反应的美国朋友在既往的几项OIT研究中发现，OIT用于治疗花生过敏相当有前景，但它尚未被用于常规临床实践。主要因为这些研究中存在不少弊端[10-15]：

1. 在入组前没有使用食物激发试验来筛选患者；

2. 不包括安慰剂对照组；

3. 缺乏关于OIT的安全性和有效性可靠数据；

4. 缺乏受监管机构批准用于此目的的产品。

PALISADE试验

我们总结前人经验之后，设计了一项以口服免疫疗法为原理、针对儿童和成人花生过敏的脱敏疗法临床试验。在2016年1月，我们正式启动了这项试验，并取名为——PALISADE（翻译成中文，是栅栏或篱笆的意思）。如同它的名字，我们希望研发一种新药，就好像坚固的篱笆，用来保护罹患花生过敏的患者，免受因误食花生而引起的致命结局。

我们对这项临床试验非常有信心，因为PALISADE 相比既往的OIT研究有以下优点：

1. 这是一项多中心大型临床试验，有效提高了参与者人数，特别在临床3期试验中，参加者覆盖北美和欧洲10国的66个试验中心。

2. 设置筛选和退出时的双盲、安慰剂对照食物激发试验，有利于准确评估AR101的有效性和安全性。

AR101

AR101的活性成分正是来自于花生——由脱脂、轻度烘焙的花生粉组成。我们使用包括高效液相色谱、酶联免疫吸附试验和蛋白质含量测定在内的多种方法测定其含有的花生致敏原的表征，这些表征包括Ara h 1、Ara h 2和Ara h 6抗原的相对效力和产品释放含量的稳定性。在以上这些抗原以及Ara h 3和Ara h 8中存在的其他蛋白效力，已经被证明在大部分花生中一贯存在。脱脂过程有助于产品存储，使药物加工更加稳健，并且可以去除一些花生风味。

来源：www.aimmune.com/ar101-peanut-allergy

研究概述

先前的2期试验结果显示，AR101具有可接受的安全性，并表现出临床有效性。最新的3期试验结果，正是在今天，于《新英格兰医学杂志》上新鲜出炉！

在PALISADE 的3期试验中，我们首先通过双盲、安慰剂对照的食物激发试验，对4~55岁花生过敏患者的剂量限制性过敏症状进行了筛查，激发剂量为≤100 mg花生蛋白（约为三分之一个花生所含有的花生蛋白）。在筛查中出现过敏反应的551名患者被纳入试验，其中496名的年龄为4到17岁，他们以3:1的比例被随机分为两组，372名孩子接受AR101治疗，124名孩子接受安慰剂治疗。

PALISADE3期试验的主要疗效终点是可摄入≥600 mg的激发剂量（约为2个花生蛋白量），而不出现剂量限制性症状的4~17岁患者比例。我们发现，接受AR101治疗的孩子中有250名（67.2%）可摄入大于等于600 mg剂量的花生蛋白，而不出现剂量限制性症状；而接受安慰剂治疗的孩子中仅有5名（4%）。在完成AR101治疗的孩子中，76.6%可耐受至少300 mg剂量的花生蛋白，50.3% 甚至可耐受至少1000 mg；在安慰剂组中则分别为8.1%和2.4%（两者P值均<0.001）。

完成全部治疗方案的患者在试验结束时接受双盲、安慰剂对照的食物激发试验，AR101组和安慰剂组症状最高严重程度为中度的受试者比例分别为25%和59%，症状最高严重程度为重度的比例分别为5%和11%。同时，AR101的安全性结果也令人可喜。

由此，结论让人欢欣鼓舞，在3期试验结束时的食物激发试验中，与安慰剂组相比，接受AR101治疗的患者在不发生剂量限制性症状的情况下，达到了较高的可摄入花生蛋白剂量，同时也达到了较低的症状严重程度。

研究局限

PALISADE试验还存在几个问题：

1. 入组受试者均为无法耐受≤100mg花生蛋白的人群，但是在整个花生过敏人群中有50%仅在摄入≥100mg花生蛋白时出现过敏反应。AR101对他们是否有效？

2. 为保证一致的人口特征，本次试验受试者仅在白人男性中展开，那么AR101在女性患者和其他种族人群中是否也一样有效？

3. 脱敏疗效的评估在维持治疗6个月后进行，那么AR101的长期安全性是否能保证？毕竟OIT不是一种治愈手段，而是需要长期维持。

Aimmune预计在2018年底之前向FDA提交AR101的生物制剂许可申请(BLA)，随后在2019年上半年向欧洲药品管理局（EMA）提交申请（MAA）。

嗨，还是我，花生。

很高兴知道那些对我过敏的小朋友们有了新的希望。他们能够从一粒碎屑也不能吃，到成功吃掉2、3粒我而没有反应。这意味着，至少他们能在派对上安全舒适地品尝一小口让他们心驰神往的花生巧克力；也不用在超市中购买任何食品时，仔细查看是否标有“生产此食品的厂房亦处理坚果及花生”的标签。

参考文献

[1] Diana Mittag, Msc, Jaap Akkerdaas, et al. Ara h8, a Bet v1-homologous allergen from peanut, is a major allergen in patients with combined birch pollen and peanut allergy. J Allergy Cli Immunol, 2004(114): 1410-7

[2] Koppelman S J, Knol E F, Vlooswijk R A A, et al. Peanut allergen Ara h3 Isolation from peanuts and biochemical characterization. Allergy, 2003(58): 1144-1151.

[3] Viquez O M, Konan K N, Dodo H W. Genomic organization of peanut allergen gene, Ara h3. Molecular Immunology, 2004 (41): 1235-1240.

[4] Shefcheck K J, Musser S M. Confirmation of the allergenic peanut protein, Ara h1, in a model food matrix using liquid chromatography/tandem mass spectrometry(LC/MS/MS). J Agric Food Chem, 2004(52):278-279.

[5] Bock SA, Muñoz-Furlong A, Sampson HA. Fatalities due to anaphylactic reactions to foods. J Allergy Clin Immunol. 2001;107:191-3. 

[6] 周雪松，赵谋明。低过敏性花生制品开发。粮油食品科技，2005，13(3): 37-39.

[7] Hideaki Tsuji, Masumi Kimoto, Yasuo Natori. Allergens in major crops. Nutrition Research, 2001(21): 925-934.

[8] http://paper.wenweipo.com/2013/01/29/YO1301290013.htm

[9] 黄峙, 郭宝江. 食品过敏原检测与评价技术研究进展[J]. 食品 科学, 2003, 24(8): 240−44. 

[10] Jones SM, Pons L, Roberts JL, Scurlock AM, Perry TT, Kulis M, et al. Clinical efficacy and immune regulation with peanut oral immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 2009;124:292-300.e1-97.

[11] Blumchen K, Ulbricht H, Staden U, Dobberstein K, Beschorner J, de Oliveira LC, et al. Oral peanut immunotherapy in children with peanut anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol 2010;126:83-91.e1. 

[12] Yu GP, Weldon B, Neale-May S, Nadeau KC. The safety of peanut oral immunotherapy in peanut-allergic subjects in a single-center trial. Int Arch Allergy Immunol 2012;159:179-82. 

[13] Vickery BP, Scurlock AM, Kulis M, Steele PH, Kamilaris J, Berglund JP, et al. Sustained unresponsiveness to peanut in subjects who have completed peanut oral immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 2014;133:468-75. 

[14] Tang ML, Ponsonby AL, Orsini F, Tey D, Robinson M, Su EL, et al. Administration of a probiotic with peanut oral immunotherapy: a randomized trial. J Allergy Clin Immunol 2015;135:737-744.e8. 

[15] Bird JA, Feldman M, Arneson A, Dougherty I, Brown LS, Burk CM, et al. Modified peanut oral immunotherapy protocol safely and effectively induces desensitization. J Allergy Clin Immunol Pract 2015;3:433-435.e1e3. 

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