NEJM：随访最长的PCSK9抑制剂试验表明alirocumab心血管受益
2018年11月7日，《新英格兰医学杂志》在线发表了一项针对PCSK9人单克隆抗体alirocumab的临床试验（ODYSSEY OUTCOMES）的结果，评估alirocumab是否能改善接受大剂量他汀类药物治疗的急性冠状动脉综合征患者的心血管结局。
我们将于12月7日在APP、官网和微信小程序发布Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome的全文中译。
在此，我们邀请了中国医学科学院阜外医院的唐熠达教授点评这篇论文。
作者：张苹
患有急性冠状动脉综合征的患者复发缺血性心脏病的风险很高[1-2]，部分原因是因为低密度脂蛋白（LDL）胆固醇和其他致动脉粥样硬化脂蛋白水平较高。前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9，proprotein convertase subtilisin–kexin type 9 ）单克隆抗体是一款极有潜力的降脂药，无论单独给药或与他汀类药物一起给药，都被证明可以显着降低LDL胆固醇，从而降低缺血性心血管事件复发的风险[3-7]。
人类PCSK9基因位于1号染色体的短臂上(1 p32.3) ，研究表明PCSK9通过与LDL受体结合并促进其降解，从而减少LDL胆固醇从循环中的清除[8]。PCSK9基因突变被发现与血脂代谢之间存在某种关联[9]，根据对PCSK9调节LDL受体水平的影响不同，突变可分为两类——功能获得型突变和功能缺失型突变。前者通过增强PCSK9对LDL受体的降解，升高血清LDL受体水平，导致常染色体显性高胆固醇血症(ADH，autosomal dominant hypercholesterolemia )。而功能缺失型突变可削弱PCSK9对LDL受体的降解能力，导致血清LDL胆固醇降低。抑制PCSK9功能有细胞内和细胞外两种途径，PCSK9单克隆抗体是一种细胞外途径，被证明可以作为治疗靶点来降低LDL胆固醇水平、治疗冠心病，同时提升其他降脂药的有效性[3]。
ODYSSEY OUTCOMES是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验[10]，于2012年正式启动，入组患者有18,924例（包括614名在中国的受试患者）。患者的入组标准是：
1至12个月前患有急性冠状动脉综合征
LDL胆固醇水平≥70 mg/dl（1.8 mmol/l）
非高密度脂蛋白胆固醇水平≥100 mg/ dl（2.6 mmol/l），或载脂蛋白B水平≥80 mg/dl
接受高剂量或最大耐受剂量他汀类药物治疗
受试者以1:1的比例被随机分配接受alirocumab（9462名患者）或匹配安慰剂（9462名患者），治疗剂量为75 mg，每两周一次皮下注射。并且在设盲的情况下调整alirocumab的剂量以使LDL胆固醇水平为25-50 mg/dl（0.6-1.3 mmol/l）。
ODYSSEY OUTCOMES的中位随访期为2.8年，超过8000名符合资格的患者被随访3至5年，6444名患者接受指定的alirocumab或安慰剂至少3年。
在alirocumab组的符合方案集分析中（排除alirocumab停药后和alirocumab安慰剂组盲法后测量的值），接受治疗后4个月、12个月和48个月的平均LDL胆固醇水平分为38 mg/dl（0.98 mmol/l），42 mg/dl（1.1 mmol/l），53 mg/dl（1.4 mmol/l）；这些水平平均比安慰剂组分别低62.7%，61.0%和54.7%。alirocumab降低LDL胆固醇水平是持续的，但其降低LDL胆固醇水平程度低于先前较短治疗持续时间试验中的报道[11]。
对于主要终点事件发生率（由冠心病死亡、非致死性心肌梗死、致死性或非致死性缺血性卒中或者需要住院的不稳定型心绞痛构成的复合终点），alirocumab组和安慰剂组分别为9.5%和11.1%（风险比，0.85；95%置信区间[CI]，0.78至0.93；P<0.001）。alirocumab组共334名患者（3.5%）和安慰剂组392名患者（4.1%）死亡（风险比，0.85; 95% CI，0.73至0.98）。alirocumab对于复合主要终点的绝对益处，在基线LDL胆固醇水平为100 mg/dl（或更多）的患者中比在基线LDL胆固醇水平较低的患者中更明显。
除局部注射部位反应外（alirocumab组为3.8%，安慰剂组为2.1%），不良事件的发生率两组之间没有显著差异。注射部位反应（瘙痒、发红或肿胀）通常轻微且自我限制，导致alirocumab组26例患者在中位时间8.3个月后终止试验（安慰剂组有3例）。在两组中出现神经认知不良事件分别为1.5%和1.8%、新发糖尿病分别为9.6%和10.1%，出血性中风少于0.1%和0.2%。alirocumab组0.5%的患者检测到抗药抗体，安慰剂组则低于0.1%。
从ODYSSEY OUTCOMES已发表的临床试验结果看来，在既往患急性冠脉综合征并且正在接受大剂量他汀类药物治疗的患者中，接受alirocumab治疗的患者其复发性缺血性心血管事件风险低于接受安慰剂治疗的患者。
目前全球上市了2款PCSK9单抗，分别是赛诺菲与再生元制药的Praluent（alirocumab）注射液和安进/安斯泰来公司的Repatha（evolocumab），两者同时在2015年被美国 FDA 批准上市。而辉瑞则提前停止了人源化单抗bococizumab的三期临床试验，取消了其开发计划。除已上市的这两个PCSK9抑制剂外，国内药企如恒瑞医药、信达生物、君实生物等亦在布局该靶点，且有些已经获得了临床试验批件。
唐熠达
中国医学科学院附属阜外医院
2018年11月，PCSK9抑制剂alirocumab临床试验（ODYSSEY-OUTCOMES研究）正式发表于《新英格兰医学杂志》。这是目前PCSK9抑制剂领域随访时间最长的研究。在长达2.8年的随访期中，研究者观察到alirocumab可将LDL-C目标值控制在25~50 mg/dL，甚至达到15 mg/dL，且较对照组显著减少了MACE、心肌梗死和缺血性卒中，并降低全因死亡，同时安全性和耐受性良好。目前完成临床验证的PCSK9抑制剂共有三种，包括evolocumab、bococizumab，以及此次报导的alirocumab；上述三种药物均显示出强大的降胆固醇药效以及随之而来的心血管系统获益。PCSK9抑制剂成为动脉粥样硬化性疾病及家族性高胆固醇血症的强有利治疗手段。
图1. 临床试验期间的LDL胆固醇水平。
来源：N Engl J Med 2018;379:2097-107
作为单克隆抗体药物，PCSK9抑制剂在抗体来源、制备工艺上的差异无疑是临床应用中必须要考虑的问题。虽然SPIRE研究明确了bococizumab 的降胆固醇和减少心血管事件作用，但由于其鼠源性抗体的特点，长期应用过程中出现诱导抗体产生的作用。也因此，辉瑞公司已停止了bococizumab 的进一步临床推广。ODYSSEY-OUTCOMES研究中应用的alirocumab为人源性单抗，与之前两项PCSK9抑制剂研究相比，对LDL-C的降低幅度以及对终点事件的降低幅度均很相似，提示该类药物具有良好的类效应。而更长时间的随访中，稳定的降胆固醇效应为PCSK9抑制剂在真实世界应用提供了更为坚实的证据。正是基于上述研究的一致有效性，AHA 2018年会上公布的最新胆固醇管理指南将PCSK9列为重要的降胆固醇治疗手段予以推荐。
来源：N Engl J Med 2018;379:2097-107
该研究发现，LDL-C水平越高的患者疗效更明显，因此认为这类患者可以从alirocumab治疗中获益更多。这实际上从侧面为胆固醇理论提供了证据，再次明确了降胆固醇治疗在ASCVD疾病中的基石地位。从FOURIER研究到ODYSSEY研究，可以视为是PCSK9抑制剂的成功，同时也是胆固醇理论的重大胜利。他汀以外，我们已经拥有了更多的降胆固醇“武器”。临床实践中，我们仍需遵循胆固醇理论，合理而充分地利用目前越来越强大的“武器”，从而有效狙击心血管疾病的头号敌人。
价格因素可能是目前限制PCSK9抑制剂广泛应用的主要瓶颈。此外，单抗药物长期应用可诱导产生内源性抗体对其灭活性，人源性抗体虽然抗原性较弱，但尚不能完全排除长期应用后药效减低的可能，这也是需要在今后真实世界应用过程中需要关注的问题。2018年的胆固醇管理指南给出了逐步升级的“阶梯性”治疗推荐：初始使用他汀、他汀加量、联合胆固醇吸收抑制剂、联合PCSK9抑制剂。我们期待新指南的推广和应用能够进一步提高临床实践中的胆固醇管理效率。
唐熠达，主任医师，博士研究生导师，国家杰出青年科学基金获得者。目前任阜外医院内科管委会主任、院学术委员会秘书长，兼任北京精准医学会理事长、中华医学会心血管病学会青委会副主委。长期从事心血管疾病的临床与基础研究，作为项目负责人承担完成国家科技支撑计划、973项目、国自然等十余项课题，牵头或参与多项大规模临床试验，在代谢异常与心血管疾病、抗血小板治疗等领域组织开展了一系列高质量研究。曾获美国心力衰竭协会Fellow奖及多项国内奖项，共发表文章80余篇，其中SCI文章40余篇，包括顶级期刊Circulation 3篇，主编及参编专著8本。
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参考文献
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