如何预防低骨量的老年女性骨折？NEJM研究支持使用这款药

范东伟†‡，陈仲强†，李危石†，李蓉§*，宋纯理†‡*

†‡北京大学第三医院骨科；§北京大学第三医院妇产科；†‡北京大学第三医院骨质疏松和骨代谢疾病中心

 *通讯作者            

低骨量发病较为隐蔽，多数患者缺乏典型的临床症状，往往容易被忽略而错失治疗的最佳时机，当出现骨质疏松或骨折时才被发现，但此时疾病已经进展到较为严重的阶段。

2018年12月20日，低骨量研究领域一项重磅成果——低骨量老年女性药物干预后降低骨折风险的随机、双盲药物临床试验研究发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）[1]。

《NEJM医学前沿》将于12月28日在APP、官网和微信小程序发布 Fracture Prevention with Zoledronate in Older Women with Osteopenia 的全文中译。在此，我们邀请了北京大学第三医院骨质疏松和骨代谢疾病中心宋纯理教授团队为读者解读这项重要研究。

这项前瞻性、随机、双盲对照的药物临床试验在新西兰进行，针对的人群为2000名患有低骨量的老年女性。其中，老年定义为65岁或以上，低骨量的诊断标准为全髋或股骨颈T值评分为-1.0至-2.5。受试者被随机分配并接受4次输注剂量为5 mg唑来膦酸盐组（唑来膦酸盐组）或生理盐水（安慰剂组），每组1000例，时间上的间隔为18个月，总的观察时间为72个月。除此之外，该药物临床试验研究者建议每天摄入1克钙，但不提供钙补充剂。不过尚未服用维生素D补充剂的受试者在试验开始前（单剂量2.5 mg）和试验期间（每月1.25 mg）接受维生素D3。主要终点是首次发生非椎体骨或椎体骨脆性骨折的时间。

特别值得注意的是，该研究将骨折作为主要评估指标，即主要终点是脆性骨折首次发生的时间。脆性骨折被定义为任何非椎体骨骨折（不包括脚趾骨折，跖骨，手指，掌骨，颅骨，面部骨骼和颌骨）和椎体骨折（不包括由严重创伤导致的骨折）。目前，针对低骨量女性，在合适的防治措施方面，缺乏较高循证医学证据等级的临床研究供一线临床医生参考，因为大多数预防骨质疏松药物研究没有选择骨折而是使用髋部骨密度作为主要评估指标。该研究为低骨量老年女性药物干预降低骨折风险方面提供了新的，较为可靠的临床循证医学用药证据。

所有受试者于2009年9月至2011年10月参加试验。最后一次随访是在2018年1月。最终的随访结果：安慰剂组190名女性和唑来膦酸盐组122名女性发生脆性骨折（使用唑来膦酸盐的风险比，0.63；95% CI ，0.50至0.79；P<0.001）。与安慰剂组相比，接受唑来膦酸盐治疗的女性患非椎体脆性骨折的风险较低（风险比为0.66；P=0.001）。

不良事件也是我们关心的一组数据。安慰剂组443名受试者共报告了1017例严重不良事件，而唑来膦酸组的400名受试者中报告了820例严重不良事件（比值比为0.84；95% CI，0.70至1.00）。这些事件包括住院治疗中出现的骨折、死亡等。死亡的比值比为0.65（95% CI，0.40至1.05），癌症的比值比为0.67（95% CI，0.50至0.89）。在随机分组和试验第6年之间发生的68例死亡中，41例来自肿瘤（安慰剂组25例，唑来膦酸盐组16例），8例来自卒中（安慰剂组7例，唑来膦酸组1例）[比值比为0.14; 95%CI，0.01至0.92]），7例来自心脏事件（安慰剂组3例，唑来膦酸盐组4例）。两组均未报告非典型股骨骨折或颌骨坏死病例。

文章最终结论认为，接受唑来膦酸盐治疗的低骨量老年女性的非椎体骨或椎体骨脆性骨折风险明显低于服用安慰剂的女性。

低骨量发病较为隐蔽，多数患者缺乏典型的临床症状，往往容易被忽略而错失治疗的最佳时机，当出现骨质疏松或骨折时才被发现，但此时疾病已经进展到较为严重的阶段。Hillier团队进行的一项6千多人、随访10年的队列研究发现，65 岁及以上年龄低骨量女性，10年内髋部骨折和主要部位脆性骨折的发生率分别为5%和16%。相应地，在骨量正常的人群中两者的发生率分别为1%和6%，而在骨质疏松患者中，两者的发生率分别为14%和30% [2]。Cranney研究团队对1万6千多人，年龄在65岁以上绝经女性队列数据分析指出，虽然低骨量女性的骨折风险显著低于骨质疏松患者，但高于骨量正常女性；由于低骨量者占绝经后女性中大多数，更多的骨折发生在低骨量女性中[3]。

低骨量可以早期诊断，并且在骨质疏松或骨折发生前给予相应预防，然而在包括美国医师学会在内发布的多种骨质疏松症诊疗指南中，对65岁或以上患有低骨量女性治疗方面，尤其在药物治疗方面一般仅给出原则，循证医学证据较少。该研究为解决这一问题提供了新的较为可靠的循证医学用药证据。目前试验表明，每18个月服用唑来膦酸盐6年，可减少低骨量老年女性脆性骨折（椎体骨和非椎体骨）的风险。非椎体骨骨折风险的降低与之前报道的使用唑来膦酸治疗的骨质疏松症患者相似[4,5]。

当然，该研究也存在一些客观的缺陷：1）该研究的人群存在代表性局限（主要为欧洲老年女性。安慰剂组为940人，唑来膦酸组954人）。2）该研究并未进行运动、营养、酗酒等生活方式的筛查，因此无法更加确切地评价生活方式与临床结局之间的关系。3）由于该研究仅涉及年龄在65岁或以上且髋骨密度为低骨量女性。对于广大年龄低于65岁的较为年轻女性，或者年龄大于65岁男性但也存在低骨量的人群，如何进行骨折预防的治疗干预，还需要进一步的研究。

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专家介绍

宋纯理，现任北京大学第三医院副院长，北京大学第三医院骨质疏松和骨代谢疾病中心主任，教授，博士生导师。长期从事骨质疏松的诊断和治疗和基础研究工作，近10年来先后在国家自然科学基金、教育部新世纪优秀人才支持计划的大力支持下，对骨质疏松的发病机制有深入的探索，尤其在辛伐他汀动员内源性干细胞促进成骨及神经再生的作用及其机制进行研究中，首次从骨髓间充质干细胞定向分化、选择性雌激素受体调节剂及内源性干细胞募集的角度探讨辛伐他汀促进成骨和神经再生的作用及其机制，为辛伐他汀“老药新用”治疗骨质疏松和神经损伤提供了依据。

李蓉，主任医师，教授。现任北京大学第三医院妇产科主任、生殖医学中心主任，中国医师协会生殖医学专业委员会副主任委员兼总干事。《NEJM医学前沿》编委。专攻生殖内分泌疾病、不孕症和辅助生殖技术的临床工作，特别是多囊卵巢综合征等。主持“十二五”科技支撑计划，开展女性生育力流行病学调查；主持国家重点研发计划课题开展女性生殖内分泌疾病辅助生殖技术子代队列研究；参与多囊卵巢综合征、子宫内膜容受性等多项国家自然科学基金课题研究。发表SCI文章90余篇。多次获国家科技进步二等奖、教育部高校科技进步一等奖等。

范东伟，医学博士。任职于北京大学第三医院骨科。北京医学会骨科学分会基础学组委员。以脊柱退变性疾病为中心进行深入研究，相关文章发表在J Biol Chem, J Cell Physiol等杂志。独立承担国家自然科学基金，教育部新教师基金,院青年骨干基金；参与首都发展基金，985及973等项目的研究。曾获“北京市科技新星”， “全国青年岗位能手”称号，北京市科技进步二等奖。熟悉骨质疏松症及相关疾病的诊断和治疗。

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参考文献

[1] Reid IR, Horne AM, Mihov BM, et al. Fracture prevention with zoledronate in older women with osteopenia. N Engl J Med 2018;379:2407-16.

[2] Hillier TA, Cauley JA, Rizzo JH, et al. WHO absolute fracture risk models (FRAX): do clinical risk factors improve fracture prediction in older women without osteoporosis. J Bone Miner Res 2011;26:1774-82.

[3] Cranney A, Jamal SA, Tsang JF, Josse RG, Leslie WD. Low bone mineral density and fracture burden in postmenopausal women. CMAJ 2007;177:575-80.

[4] Black DM, Delmas PD, Eastell R, et al. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2007;356:1809-22.

[5] Lyles KW, Colón-Emeric CS, Magaziner JS, et al. Zoledronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture. N Engl J Med 2007;357:1799-809.

版权信息

本文由《NEJM医学前沿》编辑部负责翻译及编写，内容以英文原版为准，中译全文由马萨诸塞州医学会NEJM集团独家授权。欢迎转发至朋友圈，如需转载，请联系[e-mail]。未经授权的翻译是侵权行为，版权方将保留追究法律责任的权利。

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