北京时间7月16日凌晨，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表THALES试验结果，表明替格瑞洛联合阿司匹林治疗急性缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）在降低30日内复发性卒中或死亡这一复合结局方面优于阿司匹林单药治疗。我们在此发布该文摘要及NEJM同期配发的评论（阅读全文翻译，请点击“阅读原文”）。
北京天坛医院神经内科、国家神经系统疾病临床医学研究中心王拥军教授领导了中国亚组研究，是该论文的主要作者。这是王拥军团队继2013年于NEJM发表CHANCE研究后，为急性缺血性卒中联合抗血小板治疗再添力证。
这项研究是否将改变急性缺血性卒中或TIA治疗的临床实践？
中国亚组与全球结果有何异同？
卒中抗血小板治疗临床试验应该如何设计和分析？
卒中临床研究还有哪些悬而未决的热点和难点？
《NEJM医学前沿》与国家神经系统疾病临床研究中心将于7月17日（明日）晚7:30至9:30联合主办在线研讨会，解读这项重磅研究。《新英格兰医学杂志》副主编、《NEJM医学前沿》执行主编肖瑞平教授，王拥军教授及其团队重要成员王伊龙教授、潘岳松教授，以及香港中文大学医学院梁慧康（Thomas Leung）教授将参加研讨会，并回答观众提问。详细议程，见文末海报。
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替格瑞洛联合阿司匹林与阿司匹林单药治疗急性缺血性卒中或短暂性脑缺血发作的比较
Ticagrelor and Aspirin or Aspirin Alone in Acute Ischemic Stroke or TIA
N Engl J Med 2020;383:207-17
已经有试验评估了氯吡格雷联合阿司匹林预防缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）后的卒中。之前的一项试验表明，在预防卒中或TIA后的血管事件或死亡方面，替格瑞洛未优于阿司匹林。迄今尚未充分研究替格瑞洛联合阿司匹林对卒中的预防效果。我们开展了一项随机、安慰剂对照的双盲试验，试验纳入发生轻度至中度急性非心源性缺血性卒中（美国国立卫生研究院卒中量表[National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS]评分≤5分[范围，0～42分，评分较高表示卒中较严重]）或TIA，并且未接受溶栓或取栓术治疗的患者。我们在患者发病后24小时内以1∶1的比例将其随机分组，两组分别接受30日的替格瑞洛（180 mg负荷剂量，之后每日2次，每次90 mg）+阿司匹林（第1日300～325 mg，之后每日75～100 mg）治疗或者匹配安慰剂+阿司匹林治疗。主要结局是由30日内卒中或死亡构成的复合结局。次要结局包括30日内的后续首次缺血性卒中和残疾发生率。主要安全性结局为重度出血。共计11,016例患者被随机分组（替格瑞洛-阿司匹林组5,523例，阿司匹林组5,493例）。替格瑞洛-阿司匹林组303例患者（5.5%）和阿司匹林组362例患者（6.6%）发生了主要结局事件（风险比，0.83；95%置信区间[CI]，0.71～0.96；P=0.02）。替格瑞洛-阿司匹林组276例患者（5.0%）和阿司匹林组345例患者（6.3%）发生了缺血性卒中（风险比，0.79；95% CI，0.68～0.93；P=0.004）。两组的残疾发生率无显著差异。替格瑞洛-阿司匹林组28例患者（0.5%）和阿司匹林组7例患者（0.1%）发生了重度出血（P=0.001）。在未接受静脉内或血管内溶栓治疗的轻度至中度急性非心源性缺血性卒中（NIHSS评分≤5分）或TIA患者中，替格瑞洛联合阿司匹林用药后的复合结局（30日内卒中或死亡）风险低于阿司匹林单独用药，两组的残疾发生率无显著差异。替格瑞洛用药后的重度出血发生率较高（由阿斯利康资助，THALES在ClinicalTrials.gov注册号为NCT03354429）。
抗血小板疗法预防早期复发性卒中
Antiplatelet Treatment to Prevent Early Recurrent StrokeN Engl J Med 2020;383:276-78不采取紧急治疗的情况下，短暂性脑缺血发作（TIA）或轻型卒中患者在发病后1周内的重型卒中风险高达10% [1]。一些研究表明，立即使用抗血小板药和他汀类药物并控制血压可将上述风险降低70%～80% [1,2]，这主要受益于阿司匹林[3]，但7日期间复发性卒中的残余风险仍达到2%～3% [4]。鉴于阿司匹林的效果，采用另一种药物进行更强化的抗血小板治疗或采用双联抗血小板治疗可否降低这一残余风险？在TIA或轻型卒中后的急性期，迄今并无其他单一抗血小板药表现出明显优于阿司匹林的效果，而双嘧达莫和西洛他唑的效果似乎不及阿司匹林[3]。替格瑞洛被广泛用于预防冠状动脉血栓事件[5]，但其在TIA或卒中后二级预防中的效果不太明确。一项试验在急性轻型缺血性卒中或高危TIA患者中直接比较了替格瑞洛和阿司匹林单独用药的效果，结果表明替格瑞洛组的次要结局（早期复发性缺血性卒中）风险较低[6]，尤其是在卒中发病后12小时内开始用药的情况下，并且替格瑞洛组的颅内出血或颅外大出血风险未增加。然而，在上述试验中，替格瑞洛未显著降低卒中、心肌梗死或死亡（复合主要终点）的风险，尽管P值为0.07。因此，阿司匹林仍是急性轻型缺血性卒中或TIA的标准抗血小板治疗药物，但高危患者可加用其他药物。在预防早期复发性缺血性卒中方面，目前已证明阿司匹林联合双嘧达莫的效果并未优于阿司匹林单独用药[3]。然而，有研究证明阿司匹林联合氯吡格雷的效果优于阿司匹林单独用药，尽管颅外出血风险增加[7]。在一项纳入急性TIA或卒中患者的试验中，将上述治疗方案扩展成三联治疗（阿司匹林、氯吡格雷和双嘧达莫）后出血增加[8]。有两项对双联治疗方案的比较尚未在此类患者中进行，它们分别是阿司匹林联合替格瑞洛与阿司匹林单独用药的比较，以及阿司匹林联合替格瑞洛与阿司匹林联合氯吡格雷的比较。Johnston等[9]在本期NEJM中发表了THALES试验（替格瑞洛联合阿司匹林治疗急性卒中或短暂性脑缺血发作从而预防卒中和死亡，Acute Stroke or Transient Ischaemic Attack Treated with Ticagrelor and ASA for Prevention of Stroke and Death）的结果，该试验在11,000例患者中进行了上述的第一项比较。在这项随机、双盲试验中，发生急性轻度至中度非心源性缺血性卒中或高危TIA，并且未接受溶栓或取栓术治疗的患者在发病后24小时内被随机分组，两组分别接受阿司匹林联合替格瑞洛或阿司匹林联合安慰剂治疗30日。替格瑞洛-阿司匹林组303例患者（5.5%）和阿司匹林单独治疗组362例患者（6.6%）发生了主要结局事件（复发性卒中或死亡）（风险比，0.83; 95%置信区间[CI]，0.71～0.96；P=0.02）。出现差异的主要原因是替格瑞洛-阿司匹林组的缺血性卒中发生率低于阿司匹林单独用药组（276例患者vs. 345例患者；风险比，0.79；95% CI，0.68～0.93；P=0.004）。但双联治疗与较高的重度出血（主要安全性结局）风险相关（替格瑞洛-阿司匹林组28例患者vs.阿司匹林单独治疗组7例患者；P=0.001），并且双联治疗对残疾或死亡无显著影响。如果临床医师想在阿司匹林的基础上加用另外一种抗血小板药，他们现在应该选择替格瑞洛还是氯吡格雷？一项试验表明，患者发生急性冠脉综合征后，在降低血管性事件或死亡的1年风险方面，阿司匹林联合替格瑞洛的效果优于阿司匹林联合氯吡格雷[5]。而在TIA或轻型卒中患者中对上述双联抗血小板策略进行的类似直接比较研究CHANCE-2（氯吡格雷联合阿司匹林用于发生急性非致残性脑血管事件的高危人群Ⅱ，Clopidogrel with Aspirin in High-risk Patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events Ⅱ，在ClinicalTrials.gov注册号为NCT04078737）仍在进行中，结果尚未获得，而间接比较的结果则不可靠。虽然有这些局限性，但需要指出的是，本试验和另外两项试验（POINT试验[新发TIA和轻型缺血性卒中血小板定向抑制，Platelet Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke]和CHANCE试验[氯吡格雷用于发生急性非致残性脑血管事件的高危人群，Clopidogrel in High-Risk Patients with Acute Nondisabling Cerebrovascular Events]）[7]的数据可能勉强表明氯吡格雷对TIA或急性轻型卒中患者的效果较优。首先，在POINT和CHANCE试验中，阿司匹林联合氯吡格雷用药后复发性缺血性卒中风险的相对降幅大于THALES试验中阿司匹林联合替格瑞洛用药后的降幅。其次，阿司匹林联合替格瑞洛用药后大出血风险的相对升幅大于阿司匹林联合氯吡格雷用药后的升幅，尤其是在颅内出血方面。在急性冠脉综合征患者中直接比较阿司匹林联合替格瑞洛和阿司匹林联合氯吡格雷的另外一项试验也表明，阿司匹林联合替格瑞洛用药后的颅内出血风险较高[5]。第三，在对POINT和CHANCE试验进行的合并分析中，阿司匹林联合氯吡格雷用药后致残性或致死性卒中的总风险较低[7]，而在THALES试验中，阿司匹林联合替格瑞洛用药后的这一结果不显著。我们暂时得出上述观点的前提是THALES试验中的阿司匹林负荷剂量（300～325 mg）大于氯吡格雷联合阿司匹林试验中的阿司匹林负荷剂量（75.0～162.5 mg），并且THALES试验（迄今）未报告有大动脉粥样硬化所致事件的患者亚组的结局，而在这一患者亚组中，替格瑞洛与阿司匹林单独用药相比特别有效[10]。最后，前文提到的几项试验都只招募高危TIA患者亚组，而且其中只有风险最高的那一类患者从双联抗血小板治疗中获益。确定这一类高危患者的标准是ABCD2量表评分（TIA后发生卒中的复合风险评分）≥6分（范围，0～7分，评分较高表示卒中风险较高）[7]。在较低危患者中，替格瑞洛联合阿司匹林用药后的出血风险可能超过获益，而此类较低危患者在我们临床诊治的患者中占大部分，因此不能将本试验的结果过度外推。不论对于占少数的高危患者而言哪种抗血小板药联合治疗方案效果更好，所有患者都应在TIA后立即接受阿司匹林治疗，除非患者有阿司匹林的用药禁忌证。有太多患者未接受这一简单的治疗就被急诊科送回家，而这一治疗可大幅降低早期复发性卒中的风险和严重程度[3]。
参考文献
1. Rothwell PM, Giles MF, Chandratheva A, et al. Effect of Urgent Treatment of Transient Ischaemic Attack and Minor Stroke on Early Recurrent Stroke (EXPRESS Study): a prospective population-based sequential comparison. Lancet 2007; 370: 1432-42.2. Lavallée PC, Meseguer E, Abboud H, et al. A transient ischaemic attack clinic with round-the-clock access (SOS-TIA): feasibility and effects. Lancet Neurol 2007; 6: 953-60.3. Rothwell PM, Algra A, Chen Z, Diener H-C, Norrving B, Mehta Z. Effects of aspirin on risk and severity of early recurrent stroke after transient ischaemic attack and ischaemic stroke: time-course analysis of randomised trials. Lancet 2016; 388: 365-75.4. Amarenco P, Lavallée PC, Labreuche J, et al. One-year risk of stroke after transient ischemic attack or minor stroke. N Engl J Med 2016; 374: 1533-42.5. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009; 361: 1045-57.6. Johnston SC, Amarenco P, Albers GW, et al. Ticagrelor versus aspirin in acute stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2016; 375: 35-43.7. Pan Y, Elm JJ, Li H, et al. Outcomes associated with clopidogrel-aspirin use in minor stroke or transient ischemic attack: a pooled analysis of Clopidogrel in High-Risk Patients With Acute Non-Disabling Cerebrovascular Events (CHANCE) and Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke (POINT) trials. JAMA Neurol 2019; 76: 1466-73.8. Bath PM, Woodhouse LJ, Appleton JP, et al. Antiplatelet therapy with aspirin, clopidogrel, and dipyridamole versus clopidogrel alone or aspirin and dipyridamole in patients with acute cerebral ischaemia (TARDIS): a randomised, open-label, phase 3 superiority trial. Lancet 2018; 391: 850-9.9. Johnston SC, Amarenco P, Denison H, et al. Ticagrelor and aspirin or aspirin alone in acute ischemic stroke or TIA. N Engl J Med 2020; 383:207-17.10. Amarenco P, Albers GW, Denison H, et al. Efficacy and safety of ticagrelor versus aspirin in acute stroke or transient ischaemic attack of atherosclerotic origin: a subgroup analysis of SOCRATES, a randomised, double-blind, controlled trial. Lancet Neurol 2017; 16: 301-10.
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