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《新英格兰医学杂志》综述：咖啡和健康
咖啡和茶都属于世界上最流行的饮料。它们含有大量咖啡因，因此使咖啡因成为最广泛摄入的精神活性物质。人们一直担心咖啡和咖啡因可能增加患癌症和心血管疾病的风险，但近年出现的证据表明咖啡和咖啡因有益健康。
7月23日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表综述《咖啡、咖啡因与健康的关系》（N Engl J Med 2020;383:369-78），详细介绍了咖啡及咖啡因的生理、毒性作用，与慢病风险的相关性，以及孕妇饮用咖啡的注意事项等问题。该综述指出，大量证据提示饮用咖啡不会增加心血管疾病和癌症风险，而且每日饮用3～5杯咖啡与数种慢性疾病风险降低相关。
我们在此简介这篇综述（图表均源自NEJM原文），其全文将于明天在NEJM医学前沿官网、APP和微信小程序发布。
表1. 美国常见食物、饮料和非处方药中的咖啡因含量
代谢、生理作用和毒性作用
咖啡因代谢酶活性在一定程度上是遗传的，遗传因素决定咖啡因代谢速度较慢的人与不具有这一遗传特性的人相比，往往习惯性摄入咖啡因的量较低。咖啡因可影响多种药物的作用，医生在开处方时应考虑到咖啡因和药物之间可能的相互作用。
咖啡因和咖啡研究中的一个关键问题是咖啡还含有其他数百种具有生物活性的植物化学物质。咖啡中的这些化合物可减轻氧化应激，改善肠道微生物群，并且调节葡萄糖和脂肪代谢，而未过滤的咖啡中含有的二萜咖啡醇会提高血清胆固醇水平。因此，我们应谨慎解读咖啡和其他膳食来源咖啡因研究的结果，因为其效应可能并非由咖啡因本身所产生。
认知功能
适量（40～300 mg）咖啡因减轻疲劳、提高清醒程度、缩短反应时间（图2）。咖啡因的这些作用见于非习惯性饮用咖啡的人，以及习惯性饮用咖啡的人暂戒咖啡之后。咖啡因还可提高人们在兴奋水平低（例如在装配线上工作、长途驾车和驾驶飞机）的长时间工作期间的警觉性。虽然咖啡因在精神方面的上述益处在睡眠剥夺状态下最为明显，但咖啡因不能弥补长期睡眠不足后的工作表现下降。
图2. 咖啡因在各器官系统内对健康的影响
对睡眠、焦虑的影响以及戒断症状
下午或晚上摄入咖啡因会延长睡眠潜伏期，降低睡眠质量。此外，咖啡因可诱发焦虑，尤其是大剂量摄入（每次>200 mg或者每日>400 mg）和在敏感人群中（包括焦虑症或双相障碍患者）。咖啡因对睡眠和焦虑产生的影响在不同人之间有很大差异。这些差异可能反映了咖啡因代谢率差异和腺苷受体基因变异。摄入咖啡因的人和医生应该知晓咖啡因可能产生的这些副作用，而且应告知饮用含咖啡因饮料的人，如果出现这些副作用，则应减少咖啡因摄入量，或者避免在下午和晚上摄入咖啡因。
如果在习惯性摄入咖啡因后戒掉咖啡因，有可能导致戒断症状，包括头痛、疲劳、大脑灵敏度下降和情绪低落，某些情况下还会出现流感样症状。这些症状通常在停止摄入咖啡因后1～2日达到顶峰，持续时间为2～9日，可通过逐渐降低咖啡因剂量来减轻戒断症状。
毒性作用
极大量摄入咖啡因产生的副作用包括焦虑、躁动、紧张、烦躁、失眠、兴奋、精神运动性激越以及思维和语言混乱。据估计，摄入≥1.2 g咖啡因即可产生毒性作用，8.8～14 g剂量的咖啡因被认为可致死。饮用咖啡和茶等咖啡因传统来源后发生咖啡因中毒的情况罕见，因为要达到致死剂量，需要在短时间内摄入极大量咖啡因（75～100标准杯咖啡）。与咖啡因相关的死亡通常是由于药片或者粉状、液状补充剂内的超大剂量咖啡因。
有病例报告表明大量饮用能量饮料和小瓶高浓度能量饮料（特别是与酒精混合时）也与心血管、心理和神经系统不良事件（包括致死性事件）相关。能量饮料和小瓶高浓度能量饮料内的咖啡因可能比其他含咖啡因饮料有更多不良效应。建议饮用能量饮料的人仔细确认咖啡因含量，避免大量饮用能量饮料（每次摄入>200 mg咖啡因）或在饮用能量饮料的同时饮酒。
慢病风险
对咖啡因摄入情况和健康结局开展研究可能有几个潜在局限性。首先，观察到的咖啡因急性效应可能并不反映其远期效应，因为身体可对咖啡因产生耐受。
其次，关于咖啡因摄入情况和慢性疾病风险的流行病学研究可能有吸烟或其他不良生活方式等混杂因素；未充分考虑这一偏倚的早期研究曾产生误导性结果。即使是对潜在混杂因素进行了较全面校正的近期研究，残留混杂仍然是令人担心的问题。出于实际操作和成本方面的考虑，长期随机试验往往不可行。
第三，测量误差会影响对咖啡因摄入量的评估。但自我报告的饮用咖啡频率通常高度准确且可重现。有关咖啡摄入情况的流行病学研究通常未记录以下几方面的差异：杯子大小，咖啡浓度，咖啡豆类型以及咖啡中添加的糖、牛奶或奶油的量，这导致在暴露量方面有一些分类错误。
最后，在关于咖啡因摄入量的前瞻性研究中，咖啡和茶一直是咖啡因的主要来源。目前尚不清楚这些含咖啡因饮料的观察结果是否也适用于咖啡因的其他来源。
血压、血脂和心血管疾病
对持续时间较长的试验进行的荟萃分析表明，摄入纯咖啡因而非咖啡或其他饮料会导致收缩压和舒张压小幅上升。然而，在对含咖啡因的咖啡进行的试验中，血压并未受到明显影响，即使高血压患者也是如此，原因可能是咖啡中的其他成分（例如绿原酸）抵消了咖啡因升血压作用。同样地，在前瞻性队列研究中，饮用咖啡与高血压风险增加不相关。
在未过滤的咖啡（例如法式压滤咖啡、土耳其咖啡或斯堪的纳维亚现煮咖啡）里，具有升高胆固醇作用的化合物咖啡醇的浓度很高；espresso特浓咖啡和摩卡壶现煮咖啡内的咖啡醇浓度居中；而滴滤咖啡、速溶咖啡和渗滤咖啡内的咖啡醇浓度可忽略不计。在随机试验中，与过滤的咖啡相比，大量饮用未过滤咖啡（中位数，每日6杯）会使低密度脂蛋白胆固醇水平增加17.8 mg/dL，预计主要心血管事件风险增加11%。相反，过滤的咖啡未增加血清胆固醇水平。因此，限制饮用未过滤咖啡和适量饮用espresso特浓咖啡可能有助于控制血清胆固醇水平。
人体实验和队列研究表明摄入咖啡因与心房颤动不相关。研究一致表明，在一般人群或者有高血压、糖尿病或心血管疾病史的人群中，与不饮用咖啡相比，每日饮用多达6标准杯含咖啡因的过滤咖啡与冠心病和卒中这些心血管结局的风险增加不相关。实际上，饮用咖啡与心血管疾病风险降低相关，每日饮用3～5杯咖啡时心血管疾病风险最低。观察性结果表明，饮用咖啡与冠心病、卒中及心血管原因死亡风险呈负相关。
体重管理、胰岛素抵抗和2型糖尿病
代谢研究提示，咖啡因可通过降低食欲以及提高基础代谢率和食物引起的生热作用来改善能量平衡。在队列研究中，咖啡因摄入量增加与长期体重增幅略微减小相关。来自随机试验的有限证据也支持咖啡因对体脂的小幅有益作用。然而，热量高的含咖啡因饮料（例如软饮料、能量饮料、加糖的咖啡或茶）可能会导致体重增加。
饮用含咖啡因的咖啡（每日4～5杯）长达6个月并未影响胰岛素抵抗。此外，在队列研究中，习惯性饮用咖啡与2型糖尿病风险降低之间存在剂量-反应关系，且含咖啡因的咖啡和脱咖啡因的咖啡与2型糖尿病风险之间的关系相似。综上所述，这些研究结果提示，咖啡因对胰岛素敏感性产生的不良效应可被身体耐受，或者上述不良效应被非咖啡因成分对葡萄糖代谢的长期有益效应（可能是在肝内）所抵消。
癌症和肝脏疾病
许多前瞻性队列研究提供了强有力证据，证明饮用咖啡和摄入咖啡因与癌症发病率增加或癌症死亡率增加均不相关。饮用咖啡与黑色素瘤、非黑色素瘤皮肤癌、乳腺癌和前列腺癌的风险小幅降低相关。研究发现，饮用咖啡与子宫内膜癌和肝细胞癌风险呈较强负相关。对于子宫内膜癌，饮用含咖啡因的咖啡和脱咖啡因的咖啡时上述关联相似，而对于肝细胞癌，饮用含咖啡因的咖啡时上述关联似乎更强。
咖啡还与肝脏健康的其他方面（包括反映肝损伤的酶水平较低，以及肝纤维化和肝硬化风险较低）相关。此外，咖啡多酚可改善脂肪的体内平衡和减少氧化应激，并通过这一方式防止肝脏脂肪变性和纤维发生。
结石病
饮用咖啡与胆结石和胆囊癌风险降低相关，而且与脱咖啡因的咖啡相比，含咖啡因的咖啡与上述风险降低之间的关联更强，这提示咖啡因可能起到保护作用。饮用咖啡可抑制胆囊液体吸收、增加胆囊收缩素分泌和刺激胆囊收缩，从而防止胆固醇结石形成。
神经系统疾病
前瞻性队列研究表明，摄入咖啡因与帕金森病风险呈较强负相关。饮用脱咖啡因的咖啡与帕金森病不相关，这一情况提示上述负相关来自咖啡因，而非咖啡其他成分。在美国和欧洲几个研究中，饮用咖啡和摄入咖啡因也与抑郁和自杀风险降低相关，但这些观察结果可能不适用于摄入量很高的人（每天饮用≥8杯咖啡）。关于饮用咖啡与痴呆或阿尔茨海默病风险相关性的不同研究，其结论并不一致。
全因死亡率
在全球队列研究以及在对欧洲人、非洲裔美国人和亚裔进行的队列研究中，每日饮用2～5标准杯咖啡与死亡率降低相关。对吸烟状态产生的混杂作用进行校正后，每天饮用5杯以上咖啡的人的死亡风险低于或类似于不饮用咖啡的人。基线健康状况产生的混杂作用可能是一个问题，但如果将分析人群仅限于基线时无慢性病且自我评定的健康状况并非不良的参与者，而且排除最初几年的随访数据之后，饮用咖啡与较低的死亡率仍然相关。饮用含咖啡因的咖啡和脱咖啡因的咖啡与全因死亡风险降低之间有类似的关联，且饮用咖啡与全因死亡率之间的负相关并不因咖啡因代谢速度快慢而有所不同。
妊娠期
结论
大量证据提示，饮用含咖啡因的咖啡不会增加患心血管疾病和癌症风险。事实上，每日饮用3～5标准杯咖啡与数种慢性疾病风险降低相关。然而，大量摄入咖啡因会产生各种不良影响，建议非妊娠期且非哺乳期成人将每日咖啡因摄入量限制在不超过400 mg，而妊娠期和哺乳期女性将每日咖啡因摄入量限制在不超过200 mg。
由于在咖啡因代谢和敏感性方面的个体差异，个别情况下将摄入量限制在更低水平或略高水平可能也是合适的。根据现有证据，我们并没有理由推荐通过摄入咖啡因或饮用咖啡来预防疾病，但这些证据提示，对于非妊娠期且非哺乳期，而且并无特殊健康状况的成人，适量饮用咖啡或茶可以成为健康生活方式的一部分。
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