在结直肠癌中，约有15%左右患者表现出高度微卫星不稳定性（MSI-H）/DNA错配修复缺陷（dMMR）的分子表型，其中12%为散发性患者，3%为遗传性患者。MSI-H/dMMR患者临床病理特点是女性多见、好发右半结肠、常为黏液腺癌类型。从2015年开始，程序性死亡受体-1（PD-1）抑制剂，无论是帕博利珠单抗还是纳武利尤单抗，均在MSI-H/dMMR晚期结直肠癌患者的后线治疗中显示出疗效。后线出色的疗效推动着PD-1抑制剂向肿瘤一线治疗进发。KEYNOTE-177研究就是在MSI-H /dMMR转移性结肠癌患者的一线治疗中，头对头比较了帕博利珠单抗单药和研究者选择的标准治疗（mFOLFOX6或FOLFIRI±贝伐珠单抗或西妥昔单抗）之间的疗效。
该研究结果在2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上初次报道，获得了LBA口头报告的机会。12月3日，KEYNOTE-177研究刊登于《新英格兰医学杂志》，成为本年度结直肠癌领域最受关注的临床研究成果。 NEJM医学前沿邀请了浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科袁瑛教授、胡涵光副主任医师、赵青医师和翁姗姗副主任医师，对这项研究结果进行解析。袁瑛†，胡涵光，赵菁，翁姗姗浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科†通讯作者KEYNOTE-177这项3期随机对照研究，总共入组了307例初治的MSI-H /dMMR转移性结肠癌患者，患者以1:1比例随机分配至帕博利珠单抗单药组（n=153）和研究者选择的化疗组（n=154），以无进展生存（PFS）和总生存OS作为双主要研究终点。研究者选择的化疗组中，mFOLFOX6方案单纯化疗、联合贝伐珠单抗和联合西妥昔单抗的患者分别占到7.2%、41.8%和3.3%，FOLFIRI方案单纯化疗、联合贝伐珠单抗和联合西妥昔单抗的患者分别占到10.5%、23.5%和7.2%。从基线数据来看两组患者基本均衡，其中帕博利珠单抗组和化疗组患者中位年龄分别是63.0岁和62.5岁，亚洲人群分别占14%和17%，原发灶位于左半结肠和直肠的比例分别为30%和27%，合并KRAS/NRAS突变的患者分别占22%和27%，合并BRAF V600E突变的患者分别占22%和28%。中位随访32.4个月后，KEYNOTE-177研究得到以下主要结果： · 主要研究终点PFS期，帕博利珠单抗组（16.5个月；95%CI，5.4～32.4）较化疗组（8.2个月；95% CI，6.1～10.2）明显延长（风险比[HR]，0.60；P = 0.0002）；12个月PFS率在两组中分别为55.3%和37.3%，24个月的PFS率分别为48.3%和18.6%。· 基于RECIST 1.1标准评估的客观反映率（ORR）在帕博利珠组和化疗组分别为43.8%和33.1%。· 尽管帕博利珠单抗组和化疗组的不良事件类型截然不同，但都以3级为界分析，两组的3级及以上不良事件发生率分别为22%和66%。从以上KEYNOTE-177研究结果中我们可以得到的结论是：对于MSI-H /dMMR的转移性结肠癌患者，一线治疗中帕博利珠单抗的疗效完胜了常规的化疗±靶向治疗。这个3期临床研究的结果已经改写NCCN指南，并改变临床实践。基于该研究全文发表的数据，有以下几个方面值得注意。· 该研究的另一个主要终点是OS，目前尚未成熟。考虑到该研究化疗组中已有56例的患者交叉到了帕博利珠单抗组，研究之外亦有35例患者接受了PD-1抑制剂治疗，因此整体而言化疗组有59%的患者在后续治疗中接受了PD-1抑制剂的治疗，这部分患者将很大程度上影响研究最终的OS结果。· 在PFS亚组分析中可见，虽然所有患者都拥有免疫治疗的优势分子标志——MSI-H/dMMR，但并非所有患者都显著受益于帕博利珠单抗的治疗。在年龄>70岁、ECOG评分1分、亚洲人、左半原发和合并KRAS/NRAS突变的亚组中，帕博利珠单抗的优势并不明显。尤其是合并KRAS/NRAS突变的患者，临床医生要特别关注，这部分患者虽然是拥有MSI-H/dMMR的分子表型，但是单药PD-1抑制剂疗效并不理想，其中的机理尚不清楚，在单药PD-1抑制剂基础上联合CTLA-4单抗或者联合化疗可能会改变结局，但是仍需等待另两个针对MSI-H /dMMR患者的3期临床研究的结果（ClinicalTrials.gov number, NCT02997228，一线化疗联合阿替利珠单抗；NCT04008030，一线化疗联合纳武利尤单抗±伊匹单抗）。MSI-H /dMMR合并BRAF V600E突变的这部分散发性患者，观察到了与野生型MSI-H /dMMR一样能够从PD-1抑制剂的治疗中获益。· 该研究中有30%左右的患者原发灶位于左半结肠或直肠的，提示临床医生不要忽视左半原发患者的MSI检测。· 临床实践提示MSI-H /dMMR患者对常规化疗疗效欠佳，该研究结果提供了一个大样本MSI-H /dMMR患者对常规化疗±靶向治疗的一线治疗疗效数据，ORR为33.1%，PFS为8.2个月。· 该研究显示在帕博利珠单抗治疗组中有近30%的患者疗效为疾病进展（PD），PFS期的绝对差异很大（最短的PFS期为5.4个月，而最长的PFS期为32.4个月），这些结果显示即使是拥有同样的MSI-H /dMMR分子表型，患者之间的治疗结局的差异还是很大，提示我们要进一步细分人群。除帕博利珠单抗之外，纳武利尤单抗联合小剂量伊匹单抗在CheckMate 142研究中的一个队列是入组了45例晚期一线治疗的转移性结直肠癌患者。研究结果显示，ORR达到69%，2年PFS率达到74%。我们从这两个免疫检查点抑制剂在转移结直肠癌患者中的一线治疗研究中，可以得到如下临床启示：（1）在MSI-H/dMMR结直肠癌患者中，晚期一线的化疗±靶向治疗将被免疫检查点抑制剂取代，国内外指南都将被改写；（2）研究提示MSI-H /dMMR患者是一群特殊的患者，他们的晚期姑息治疗将与其他患者完全不同，免疫检查点抑制剂的治疗对这些患者开启了一条崭新的治疗之路，“chemo-free”也许会成为现实；（3）MSI的检测应更加得到重视，初诊即应该进行检测。明确患者的分子变异，从而为患者选择一个真正量体裁衣的个体化治疗方案。
作者介绍
袁瑛，浙医二院肿瘤内科主任，肿瘤学博士，主任医师，博士生导师；教育部恶性肿瘤预警与干预重点实验室副主任。主要学术兼职：《实用肿瘤杂志》常务副主编兼编辑部主任；中国抗癌协会大肠癌专业委员会常委、遗传学组组长；中国医师协会结直肠肿瘤遗传专委会主任委员；中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌专家委员会常委兼秘书。学术成果：发表文章200+篇，SCI论文100+篇，2018 年云南省科技进步一等奖（排名第三）；2016年第一届中国肿瘤青年科学家奖。
胡涵光，浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科副主任医师，硕士生导师；主要从事结直肠癌和神经内分泌肿瘤的内科治疗及基础研究。部分学术兼职：中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员，浙江省抗癌协会肿瘤精准诊治专业委员会青年委员会副主任委员，浙江省抗癌协会大肠癌专业委员会青年委员会委员，浙江省抗癌协会肿瘤转移专业委员会秘书等。
赵菁，浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科主治医师；主要从事结直肠癌，乳腺癌和肺癌的内科治疗。学术兼职：中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会浙江分会委员。主持浙江省卫生厅课题一项，以第一作者发表SCI论文5篇。
翁姗姗，浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科副主任医师；主要从事结直肠癌、肺癌及肝胆系统肿瘤的内科治疗及基础研究。部分学术兼职：中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会青年委员，浙江省抗癌协会肿瘤靶向及细胞治疗专业委员会青年委员，浙江省抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会青年委员。
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