3期试验证实三联疗法有效治疗Phe508del门控或残余功能突变囊性纤维化
囊性纤维化（cystic fibrosis，CF）是一种较为罕见的常染色体隐性遗传病。美国从2010年开始在新生儿中大规模筛查CF，发现新生儿CF发病率高达1/4,000。以往认为我国CF极为罕见，但近年病例报告逐渐增多。
既往对CF的治疗重点在于控制临床症状，近年的治疗目标已经进展为针对发病机制进行治疗。CF的治疗进展也为其他遗传性疾病的治疗打开了新大门。2021年8月26日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表“Triple Therapy for Cystic Fibrosis Phe508del–Gating and –Residual Function Genotypes”一文。该文研究了三联调节疗法在Phe508del门控或残余功能突变囊性纤维化患者中的疗效。在此，我们邀请国家儿童医学中心徐保平教授团队撰写评述，深入分析本项研究。NEJM全文翻译将在明天发表，请届时访问《NEJM医学前沿》官网、APP或微信小程序。
CF是一种常染色体隐性遗传病，由CFTR基因突变所致，其编码的囊性纤维化跨膜传导调节因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）是一种cAMP依赖性氯离子通道蛋白。在CF患者的气道表面，液体明显减少，严重影响黏液纤毛清除作用及病原体的清除，造成肺部反复感染进而形成支气管扩张。胰腺导管、汗腺、胆道、泌尿生殖道上皮的CFTR功能异常也可导致相关脏器系统异常。
目前已发现2000余种CFTR基因突变。根据对CFTR功能影响的机制不同可将CFTR基因突变分为七类，通常第Ⅰ~Ⅲ类突变可引起胰腺功能不全，临床表型相对较重，而Ⅳ~Ⅵ类突变通常不影响胰腺功能，表型轻。Phe508del是世界范围内最常见的突变，70%~90%的CF患者至少一个等位基因携带此突变[2]。Phe508del突变影响蛋白运输：蛋白因错误折叠，在内质网中发生降解，而不能运输至细胞表面，因此严重影响CFTR功能。
《新英格兰医学杂志》（NEJM）2021年8月26日刊登了一项3期、多中心、随机、双盲、活性药物对照临床试验，评价elexacaftor–tezacaftor–ivacaftor三联CFTR调节治疗的安全性和有效性[3]。研究纳入12岁以上基因型为Phe508del门控突变或Phe508del残余功能突变的CF患者。经过4周的导入期（接受ivacaftor或tezacaftor–ivacaftor治疗），患者被随机分成两组分别接受elexacaftor–tezacaftor–ivacaftor三联治疗或继续接受导入期治疗（作为活性对照）。主要终点指标是从基线到第8周三联疗法组的第一秒用力呼气量（forced expiratory volume in first second FEV1）预计值百分比的绝对变化，次要终点指标是汗液氯离子浓度的绝对变化和改良CF评分绝对变化。
结果显示三联疗法组FEV1预计值百分比较基线期平均提高3.7个百分点（95% CI，2.8~ 4.6；P<0.001），活性对照组仅提高0.2个百分点，组间差异为3.5个百分点（95% CI， 2.2~4.7；P<0.001）（图A）。三联疗法组汗液氯离子水平较基线期平均降低22.3 mmol/L（95% CI，−24.5~ −20.2；P<0.001），活性对照组平均升高0.7 mmol/L， 组间差异为23.1 mmol/L（95% CI，−26.1~ −20.1；P<0.001）（图B）。三联疗法组改良CF评分较基线平均提高10.3分，而对照组平均提高1.6分（图C）。两组不良事件的发生率相似。
图1. 有效性终点[3]。
2019年发表的一项3期随机、双盲、活性药物对照临床试验结果已显示elexacaftor–tezacaftor–ivacaftor三联疗法可以明显改善Phe508del纯合突变患者的肺功能[4]。最新的这项研究在纳入患者的基因型上选择了Phe508del门控突变或Phe508del残余功能突变，导入期及对照组均采用活性药物ivacaftor或tezacaftor–ivacaftor治疗，这两种疗法均已被证实对门控或残余功能突变有效；这样的试验设计进一步证实了三联疗法主要增强Phe508del等位基因的活性，可以为具有单个Phe508del突变加上一个对原有CFTR调节剂有响应的门控或残余功能突变的患者提供额外的好处。
半数患者在经过8周三联治疗后汗液氯离子浓度水平降至30 mmol/L以下，即达到了正常人汗液氯离子浓度水平，即新一代CFTR修正剂将CFTR功能提高到一个等位基因携带致病突变的水平。此外，本项研究与既往研究都显示三联疗法的安全性及耐受性良好[4-5]。
近10年来针对CFTR功能缺陷这一源头问题的特异性分子缺陷治疗取得了令人瞩目的成果。CF也因此成为一种模式疾病，为其他罕见的遗传疾病在遗传学、分子和细胞发病机制以及药物研发方面开创了新路线。
ivacaftor于2012年获得美国食品药品管理局（FDA）批准上市。作为一种CFTR增效剂，ivacaftor可延长CFTR通道开放时间，加速细胞表面氯化物的转运，主要用于第Ⅲ类突变（即门控突变，CFTR通道门控破坏，不能正常开启，如G551D）[6]。应用ivacaftor可有效降低汗液氯离子浓度，改善肺功能，降低肺部病变急性加重次数，提高体质指数（BMI）及生活质量[7]。尽管仅有不到10%的CF患者可通过ivacaftor治疗获益，但ivacaftor的问世对于罕见病的精准治疗具有革命性的意义。
第一代CFTR修正剂lumacaftor的上市让更多CF患者受益；3期临床试验显示lumacaftor与ivacaftor联合使用可以改善Phe508del纯合突变患者肺功能水平[8]。由于lumacaftor的不良反应明显，耐受性更好的第二代CFTR修正剂tezacaftor被更多地用于临床实践[9]。但上述联合治疗对Phe508del纯合突变患者的作用不够明显。为了更好地改善CFTR在细胞内加工和转运缺陷，将CFTR功能提高到一个等位基因携带致病突变的水平以上，科学家研发了第三代CFTR修正剂，其可以通过结合到不同的CFTR区域为tezacaftor提供互补和附加的修正作用。
VX-659和VX-445作为新一代CFTR修正剂与tezacaftor和ivacaftor共同组成的三联疗法在体外试验和随机、双盲、安慰剂或活性药物对照的2期临床试验均证实对基因型为Phe508del最小功能突变及Phe508del纯合突变患者有效[5,10]。最新发表的这篇期临床试验进一步证实了三联疗法的安全性及有效性。三联疗法扩大了CFTR调节治疗的有效范围，有望帮助70%~90%的CF患者。
以往认为CF在我国十分罕见。我们对1975年~2015年文献复习发现我国CF患者中位诊断年龄为10岁，而有36%的病例在报道时已死亡，死亡中位年龄为11岁[11]，这些患者显然未能得到及时诊断和有效治疗。近年来随着对CF认识水平的提高和分子诊断技术的进步，国内诊断CF病例逐渐增多。但是我国CF患者常见突变多为Ⅳ-Ⅵ类突变，如G970D、c.1766+5G>T、I1023R，且大多数突变类型在白种人中罕见或未见，而Phe508del突变报道更少。
虽然CFTR分子治疗飞速发展，但是目前研发的治疗药物并不适用于我国CF患者。研发适用于中国CF患者的分子治疗药物有赖于对国人CFTR突变基因更全面的了解。随着国内诊断病人增多和多中心注册研究的开展，相信在不久的将来，分子治疗也将给中国CF患者带来福音。
参考文献
1. Cystic Fibrosis Foundation. 2012 Annual Data Report. Bethesda, MD: Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry; 2013.
2. De Boeck K, Zolin A, Cuppens H, et al. The relative frequency of CFTR mutation classes in European patients with cystic fibrosis. J Cyst Fibros 2014; 13: 403-9.
3. Barry PJ, Mall MA, Álvarez A, et al. Triple therapy for cystic fibrosis Phe508del-Gating and -residual function genotypes. N Engl J Med 2021; 385: 815-25.
4. Heijerman HGM, McKone EF, Downey DG, et al. Efficacy and safety of the elexacaftor plus tezacaftor plus ivacaftor combination regimen in people with cystic fibrosis homozygous for the F508del mutation: a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet 2019; 394: 1940-8.
5. Keating D, Marigowda G, Burr L, et al. VX-445-Tezacaftor-Ivacaftor in patients with cystic fibrosis and one or two Phe508del alleles. N Engl J Med 2018; 379: 1612-20.
6. Sermet-Gaudelus I. Ivacaftor treatment in patients with cystic fibrosis and the G551D-CFTR mutation. Eur Respir Rev 2013; 22:66e71.
7. Ramsey BW, Davies J, McElvaney NG, et al. A CFTR potentiator in patients with cystic fibrosis and the G551D mutation. N Engl J Med 2011; 365: 1663-72.
8. Wainwright CE, Elborn JS, Ramsey BW, et al. Lumacaftor–Ivacaftor in patients with cystic fibrosis homozygous for Phe508del CFTR. N Engl J Med 2015; 373: 220‐31.
9. Taylor‐Cousar JL, Munck A, McKone EF, et al. Tezacaftor‐Ivacaftor in patients with cystic fibrosis homozygous for Phe508del. N Engl J Med 2017; 377: 2013‐23.
10. Davies JC, Moskowitz SM, Brown C, et al. VX-659-Tezacaftor-Ivacaftor in patients with cystic fibrosis and one or two Phe508del Alleles. N Engl J Med. 2018; 379: 1599-611.
11. 徐保平, 王昊, 赵宇红等. 分子诊断儿童囊性纤维化二例并中国人囊性纤维化文献复习. 中华儿科杂志 2016; 54: 344-48.
作者介绍
王昊，主治医师，医学硕士，中华医学会儿科学分会呼吸学组疑难少见病协作组委员。2012年毕业于首都医科大学七年制临床医学儿科方向。长期从事小儿呼吸科临床工作。擅长儿童支气管扩张症、原发性纤毛运动障碍、囊性纤维化的诊断、治疗及疾病的长期管理。2018年作为访问学者赴英国伦敦大学学院儿童健康研究所大奥蒙德街儿童医院。发表核心期刊、SCI论文数篇，作为主要参与者参加国家级、省部级课题数项，参与翻译、编写多部儿科专业书籍。
徐保平，首都医科大学附属北京儿童医院呼吸科主任，呼吸疾病研究室主任，国家呼吸系统疾病临床医学研究中心副主任，主任医师，教授，博士生导师。中华医学会儿科学分会呼吸学组组长、疑难少见病协作组组长、中华中医药协会肺炎联盟副主席、中国医师协会呼吸分会儿科基层呼吸联盟副主任委员、中国中药协会儿童健康与研究专业委员会副主任委员、呼吸学组组长等。从事儿科呼吸专业的临床工作30年。诊断了北京儿童医院首例囊性纤维化，建立了国内第一家儿童纤毛功能实验室。主要研究领域为儿童支气管扩张症和肺炎支原体肺炎。
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本文由嘉会医学研究和教育集团（J-Med）与《新英格兰医学杂志》（NEJM）联手打造的《NEJM医学前沿》翻译、编写或约稿。中译全文及所含图表等由NEJM集团独家授权。如需转载，请留言或联系nejmqianyan@nejmqianyan.cn。未经授权的翻译是侵权行为，版权方保留追究法律责任的权利。