最新临床肿瘤学研究精选（2021.11.28-2021.12.4）

0180岁及以上老年胰腺癌患者接受辅助化疗可改善生存期

胰腺癌的5年生存率仅8%~10%。随着人口老龄化，80岁及以上恶性肿瘤患者占比会越来越高。为80岁及以上胰腺癌患者探索有效而且可耐受的治疗方案已成为当务之急。历史上，80岁及以上胰腺癌患者很少接受胰十二指肠切除术。近20年来，手术并发症发生率以及死亡率大幅下降，而且研究证实辅助化疗可改善胰腺癌的预后。但80岁及以上胰腺癌患者接受辅助化疗的资料仍然较为缺乏。

2021年12月2日，JAMA Oncol在线发表80岁及以上老年胰腺癌患者接受辅助化疗的队列研究结果[1]。《NEJM医学前沿》副主编、美国布列根和妇女医院肿瘤外科王济平教授是作者之一。该项研究希望回答如下三个问题：（1）80岁及以上胰腺癌患者术后接受辅助化疗的趋势；（2）接受辅助化疗的患者特征；（3）患者术后接受辅助化疗能否改善生存期。

从2004年至2016年，美国癌症数据库登记的接受胰十二指肠切除术的80岁及以上胰腺癌患者共计2569例（中位年龄82岁，1427例[55.5%]为女性），其中1217例（47.4%）接受辅助化疗。分析显示，与2004年相比，2016年80岁及以上胰腺癌患者在胰十二指肠切除术后接受辅助化疗的的比例升高18.6%。接受辅助化疗的中位生存期17.2个月，未接受辅助化疗的中位生存期12.7个月（P<0.001）。

多因素分析显示，辅助化疗（HR，0.72；95% CI，0.65~0.79；P<0.001）、女性（HR，0.88；95% CI，0.80~0.96；P<0.001）、近期手术（2011年之后）（HR，0.90；95% CI，0.82~0.99；P=0.02）与死亡风险降低相关。而病理学分期较高（Ⅱ期：HR，1.68；95% CI，1.43~1.97；P<0.001；Ⅲ期：HR，2.39；95% CI，1.88~3.04；P <0.001）、切缘阳性（HR，1.49；95% CI，1.34~1.65；P<0.001）、住院时间超过中位值（10天）（HR，1.17；95% CI，1.07~1.28；P<0.001）、在非研究型医院接受肿瘤治疗（社区癌症治疗项目：HR，1.20；95% CI， 1.07~1.35；P<0.001；综合网络癌症治疗项目：HR，1.25；95% CI，1.07~1.46；P<0.001）与死亡风险升高相关。

这是第一项分析80岁及以上胰腺癌患者术后接受辅助化疗的队列研究，结果提示，高龄本身不应该成为根治性手术和化疗的禁忌证。对于80岁及以上的患者，不应仅为一小部分患者选择治愈性方案，而应基于循证医学标准，并考虑个体风险和偏好。

02

英国大样本队列研究显示免疫介导疾病与癌症风险相关 

免疫介导的疾病影响全球多达10%的人口。癌症免疫疗法的突破显著提高了我们对免疫调节在癌症发展中的理解。目前学者们已经阐明了免疫调节的特定机制在肿瘤发生中的作用，例如促肿瘤炎症、TH17 和调节性 T 细胞 (Treg) 介导的免疫监视抑制、TH1 免疫抑制以及微生物群通过调节炎症和代谢通路从而影响局部和远处肿瘤的发生。
部分免疫介导疾病与相关器官的癌症风险增加有关，例如炎性肠病和结直肠癌、原发性硬化性胆管炎和肝胆癌症、以及乳糜泻和小肠癌。近期研究还发现某些免疫介导的疾病与远处器官癌症的风险较高有关，例如克罗恩病与结肠外癌和溃疡性结肠炎与肝胆癌。类风湿性关节炎与较高的淋巴瘤和肺癌风险相关，同时与乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌风险较低相关。这些发现表明，某些免疫介导疾病不仅与局部器官癌症风险相关，而且涉及到全身的远处器官。
2021年12月2日，JAMA Oncol在线发表免疫介导疾病与癌症相关性的队列研究，本研究前瞻性评估48种免疫介导疾病与总体以及单一癌症风险的相关性以及器官特异性免疫介导疾病与局部和局部外癌症风险的相关性[2]。中山大学肿瘤防治中心何明明教授是第一作者。
这项前瞻性队列研究使用了英国生物库（UK Biobank）队列研究的数据。该队列于2006 年1月1日至 2010 年12月31日期间，在全英国的 22 个评估中心共招募了 502,536 名37~73岁的成年人。所有参与者均从招募之日起进行随访，直至癌症诊断、死亡、失访或研究期结束（2019 年2月28 日）。
研究者前瞻性的全面评估了英国生物库（UK Biobank）中的48种免疫介导疾病与总体和单一癌症风险的关联性。共有478,753名参与者（平均年龄，56.4岁；54%为女性）纳入研究。在4,600,460人-年的随访中，在61,496例免疫介导疾病患者中共记录了2834例癌症，在417,257例未患免疫介导疾病患者中共记录了26,817例癌症（多变量HR，1.08；95% CI，1.04~1.12）。
5种器官特异性免疫介导疾病与局部脏器癌症风险升高相关，但与临近脏器或远处脏器癌症风险升高无关：哮喘（HR, 1.34; 95% CI，1.14-1.56），乳糜泻（HR，6.89；95% CI，2.18~21.75），特发性血小板减少症紫癜（HR，6.94；95% CI，3.94~12.25），原发性胆管炎（HR，42.12；95% CI，20.76~85.44），和自身免疫性肝炎（HR，21.26；95% CI，6.79~66.61）（P<0.002）。
9种免疫介导疾病与受累器官的癌症风险升高相关，例如哮喘与肺癌（HR，1.34；95% CI，1.14~1.57；P<0.001），乳糜泻与小肠癌（HR，6.89；95% CI，2.18~21.75；P=0.001）；13种免疫介导疾病与邻近器官的癌症风险升高（如克罗恩病与肝癌：HR，4.01；95% CI，1.65~9.72；P=0.002）或与远处器官癌症风险升高相关（如自身免疫性肝炎与舌癌[HR，27.75；95% CI，3.82~199.91；P=0.001]）或与不同系统癌症风险升高相关（例如，特发性血小板减少性紫癜与肝癌[HR, 11.96; 95% CI, 3.82~37.42；P<0.001]）。
在这项队列研究中，免疫介导疾病与总癌症风险升高有关。器官特异性免疫介导疾病与局部癌症风险的相关性较强，而与临近脏器或远处脏器癌症风险相关性较弱。免疫介导疾病也与临近脏器和远处脏器或不同系统的癌症相关。研究结果证实局部和全身免疫调节在癌症发展中发挥一定的作用。 

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PD-L1低表达的胃癌或食管腺癌免疫检查点一线治疗无额外生存获益

胃癌与食管癌是导致癌症相关发病和死亡的重要原因。在CheckMate 642和KEYNOTE 590等里程碑式的试验中，免疫检查点抑制剂联合化疗一线治疗晚期胃癌、胃食管交界处癌或食管腺癌生存获益显著。基于CheckMate 649和KEYNOTE 590的结果，美国食品药品管理局批准纳武利尤单抗一线治疗所有晚期胃食管腺癌，帕博利珠单抗一线治疗晚期食管癌和胃食管交界处癌。基于KEYNOTE 811的研究结果，帕博利珠单抗联合化疗和曲妥珠单抗还获批用于治疗HER2阳性胃癌。
然而纳武利尤单抗获批治疗胃癌、胃食管交界处癌或食管腺癌适应证中未考虑PD-L1表达水平。与标准方案化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗在PD-L1高表达肿瘤患者中的疗效显著，但在PD-L1低表达肿瘤患者中的疗效尚不清楚。迄今为止，临床试验提供的数据集中在所有随机分配的人群和PD-L1阳性（联合阳性评分≥1或≥5或10）亚组。更为重要的是，显示亚组获益（或缺乏获益）的森林图并未提供临床相关的PD-L1 亚组的数据。因此，所有随机分组人群的生存获益是否主要源于PD-L1阳性患者尚不清楚。
2021年12月3日， J Clin Oncol杂志在线刊登新加坡学者的研究结果，对免疫检查点抑制剂在PL-L1低表达的晚期一线胃癌或食管腺癌的个体患者数据进行了汇总分析，旨在探索PD-L1低表达患者接受PD-L1单抗治疗有无额外生存获益[3]。
研究者在EMBASE、Scopus、PubMed、Web of Science和ASCO会议报告中检索免疫疗法联合化疗一线治疗转移性胃癌、胃食管癌或食管腺癌的3期随机对照试验报告，旨在重建随机3期试验中PD-L1联合阳性评分较低亚组的Kaplan-Meier图，以明确免疫疗法联合常规化疗或常规化疗在胃癌或者食管腺癌一线治疗中的价值。研究者采用图形重建等算法从总体或亚组队列报告的总生存期和无进展生存期Kaplan-Meier图中计算未报告亚组的Kaplan-Meier图和生存结果。
最终研究者纳入CheckMate 649、KEYNOTE 062和KEYNOTE 590三项试验，偏倚风险分析提示三项试验的偏倚风险较低。在CheckMate 649试验的PD-L1联合阳性评分1~4亚组中，纳武利尤单抗联合化疗与化疗的总生存期没有显著差异（HR，0.950；95% CI，0.747~1.209；P=0.678）；在 KEYNOTE 062试验的PD-L联合阳性评分1~9亚组中，与化疗相比，帕博利珠单抗单药治疗（HR，1.027；95% CI，0.811~1.300；P=0.827）或帕博利珠单抗单抗联合化疗的总生存期没有显著差异（HR，0.836；95% CI，0.658~1.061；P=0.141）。
在CheckMate 649试验的PD-L1联合阳性评分1~4亚组中，与化疗相比，纳武利尤单抗单抗联合化疗的无进展生存期无显著差异（HR，0.958；95% CI，0.743~1.236；P=0.743）；同样，在 KEYNOTE 062试验 PD-L联合阳性评分1~9亚组中，与化疗相比，接受帕博利珠单抗联合化疗的无进展生存期无显著差异（HR，0.924；95% CI，0.730~1.169；P=0.510）。相反，与单独化疗相比，接受帕博利珠单抗单药治疗的患者肿瘤进展的风险增加（HR，2.092；95% CI，1.661~2.635；P<0.001）。
本研究采用新颖的方法从此前两项试验（CheckMate 649与KEYNOTE 062）中提取出PD-L1低表达亚组的生存数据。总体数据表明，与单独化疗相比，在PD-L1低表达或PD-L1阴性亚组中，化疗联合免疫检查点抑制剂可能不会获得额外的生存或无进展生存优势；并且与标准化疗相比，免疫检查点抑制剂单药治疗的无进展生存风险更高。
这些研究可能有助于更精准地利用 PD-L1表达评分：（1）PD-L1评分可以作为预测生物标志物，PD-L1低表达的胃或者食管腺癌患者不应接受免疫治疗，从而避免额外的毒性和经济负担；（2）使用 PD-L1表达水平，临床医生可以更好地告知患者化疗联合免疫检查点抑制剂的获益程度。
尽管目前的临床治疗建议免疫检查点抑制剂可用于所有晚期胃癌或者食管腺癌的一线治疗，但是本项研究发现在PD-L1低表达的肿瘤患者中，免疫检查点抑制剂与常规化疗联合未能提供额外的生存获益。这些结果提示，晚期胃癌、胃食管结合处癌和食管癌的一线治疗方案应谨慎地重新评估。

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卡非佐米、地塞米松与达雷妥尤单抗治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的长期随访结果

在过去10余年中，蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物联合标准治疗显著改善了多发性骨髓瘤患者的结局，但大多数患者会出现复发或难治。复发或难治性多发性骨髓瘤患者的缓解持续时间短，预后差。卡非佐米是第二代蛋白酶体抑制剂，其与地塞米松、达雷妥尤单抗联合（KdD）已经获批用于复发或难治性多发性骨髓瘤的治疗。

CANDOR研究是一项随机、开放标签的3期试验，对卡非佐米、地塞米松（Kd）与卡非佐米、地塞米松与达雷妥尤单抗（KdD）联合治疗进行了评估。CANDOR研究的初步分析结果显示，经过中位随访16.9个月，Kd组的中位无进展生存期为15.8个月，而KdD组的中位无进展生存期尚未达到。

2021年12月3日，Lancet Oncol杂志在线发表CANDOR研究的27个月随访结果[4]。CANDOR研究共纳入466例复发或难治性多发性骨髓瘤患者，这些患者在之前的治疗中至少有部分缓解。患者按照2:1随机分组，接受KdD或Kd治疗。主要终点是无进展生存期。

KdD组和Kd组的中位随访期限分别为27.8个月和27.0个月，KdD组的中位无进展生存期为28.6个月（95% CI，22.7~无法估计），Kd组的中位无进展生存期为15.2个月（95% CI，11.1~19.9）（HR，0.59；95% CI，0.45~0.78；P<0.0001 ）。KdD组的总体缓解率为84%（95% CI，79.8~88.1），Kd组为73%（65.0~79.6）；两组获得完全缓解或严格的完全缓解率分别为33%与13%。

KdD组和Kd组中3级或3级以上治疗相关不良事件的发生率分别为87%与76%；最常见的不良事件是血小板减少症（25% vs 16%），高血压（21% vs 15%），肺炎（18% vs 9%）以及贫血（17% vs 15%）。两组中严重不良事件的发生率分别为63% vs 50%。KdD组中有27例（9%）例患者因不良事件导致死亡，Kd组则为7例（5%）。初次分析以后未出现新的治疗相关死亡事件。

CANDOR研究的长期随访结果提示，在曾接受一至三线治疗的复发性或难治性多发性骨髓瘤患者中，KdD组的无进展生存期较Kd组延长近1年，而且所有临床相关的亚组均可观察到生存获益。目前总生存期数据尚不成熟。此次报告的结果证实，对于来那度胺治疗后复发或难治性多发性骨髓瘤患者，KdD方案正在成为标准的治疗方案。

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青少年和年轻成人的全球癌症负担首次发布

近年来，全球肿瘤发病率持续上升，并且呈现年轻化趋势，40岁以下人群的肿瘤发病率持续升高。尽管青少年和年轻成人（15~39岁）癌症群体具有独特的流行病学特征，其临床治疗需求和社会影响独特，但在估计全球癌症负担时经常被忽视。与儿童和老年癌症患者相比，某些类型的肿瘤（例如急性髓系白血病和软组织肉瘤），青少年和年轻成人癌症群体的生存率未见改善；但在癌症控制项目或研究项目中，这一群体一直不是关注重点。作者在PubMed中搜索了2010年1月1日至2021年2月1日期间青少年和年轻成人癌症全球负担的文献，未发现青少年和年轻成人的全球癌症负担的综合性报告。

2021年12月3日，Lancet Oncol在线刊登了2019全球疾病负担研究（Global Burden of Disease Study 2019 ）青少年和年轻成人癌症协作组发布的全球青少年和年轻成人癌症负担的数据[5]。在本项研究中，作者力图分析和报告青少年和年轻成人的癌症负担，从而为解决该人群中的健康差异和不平等的癌症控制策略提供至关重要的信息。

作者使用2019年全球疾病负担研究的方法学，从生存登记系统、口头尸检和基于人群的癌症登记系统收集了国际死亡率数据，使用死亡率估计值和相应的死亡率发病比计算癌症发病率。使用建模存活率估算患病率并乘以残疾权重以获得残疾损失健康生命年。生命损失年数计算为特定年龄的癌症死亡人数乘以死亡年龄的标准预期寿命。主要结局是伤残调整生命年，估计值在全球范围内按社会人口指数 （SDI） 五分位数呈现。

2019 年，全球15~39岁人群中估计有119万新发癌症病例和39.6万例死亡。高社会人口指数（59.6）和中高社会人口指数（53.2）的年龄标准化发病率最高；而中等社会人口指数和中低社会人口指数区域的年龄标准化死亡率最高，分别为13.6/100,000人年与14.2/100,000人年。2019 年，青少年和年轻成癌症为全球疾病负担贡献了23.5万（21.9~25.2）伤残调整生命年，其中2.7%（1.9~3.6）来自寿命损失年，97.3% （96.4~98.1）来自伤残损失健康生命年。全球青少年和年轻成人癌症伤残调整生命年绝对负担的大部分 （91.4% [91.0–91.8]）集中在非高社会人口指数（低、中低、中和中高）区域。总体而言，高社会人口指数区域的年龄标准化发病率最高，但年龄标准化伤残调整生命年率最低。

乳腺癌（10.6%）、脑癌和中枢神经系统癌（7.4%）、结直肠癌（7.0%）和胃癌（6.7%）是全球不同性别的伤残调整生命年负担最大的四类癌种。如果将白血病视为单一疾病，那么白血病将成为导致全球癌症伤残调整生命年负担最大的癌种（12. 0%），高于乳腺癌。“其他恶性肿瘤”类别，即未在全球疾病负担框架中单独估计的所有癌症类别，在全球青少年和年轻成人癌症伤残调整生命年负担中所占比例最高（13.7%）。

本项研究第一次发布了15~39 岁人群癌症负担的正式全球分析。青少年和年轻成人癌症导致的死亡和伤残调整生命年的相对负担在全球范围内较高，主要集中在非高社会人口指数区域。不同社会人口指数区域的差异显著，高社会人口指数国家的年龄标准化发病率最高，但年龄标准化死亡率最低。这些估计结果可以为全球和国家层面的癌症控制工作、卫生政策和资源分配优先级别提供信息。在制定癌症控制计划时，将青少年和年轻成人作为一个独特的癌症人群，这对于改善结局至关重要。

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参考文献

1. Mehtsun WT, McCleary NJ, Maduekwe UN, Wolpin BM, Schrag D, Wang J. Patterns of adjuvant chemotherapy use and association with survival in adults 80 years and older with pancreatic adenocarcinoma. JAMA Oncol 2021 December 2. DOI:10.1001/jamaoncol.2021.5407 (Epub ahead of print).

2. He MM, Lo CH, Wang K, et al. Immune-mediated diseases associated with cancer risks. JAMA Oncol 2021 December 2. DOI:10.1001/jamaoncol.2021.5680 (Epub ahead of print).

3. Zhao JJ, Yap DWT, Chan YH, et al. Low programmed death-ligand 1-expressing subgroup outcomes of first-line immune checkpoint inhibitors in gastric or esophageal adenocarcinoma. J Clin Oncol 2021 December 3. DOI:10.1200/JCO.21.01862 (Epub ahead of print).

4. Usmani SZ, Quach H, Mateos MV, et al. Carfilzomib, dexamethasone, and daratumumab versus carfilzomib and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma (CANDOR): updated outcomes from a randomised, multicentre, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol 2021 December 3. DOI:10.1016/S1470-2045(21)00579-9 (Epub ahead of print).

5. GBD 2019 Adolescent and Young Adult Cancer Collaborators. The global burden of adolescent and young adult cancer in 2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet Oncol 2021 December 3. DOI:10.1016/S1470-2045(21)00581-7 (Epub ahead of print).

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