双重阻断唱主角 | 最新临床肿瘤学文献精选（12.19-25）

在本期《最新临床肿瘤学文献精选》专题中，我们为广大读者辑录在知名肿瘤学期刊发表的关于胃癌、宫颈癌、黑色素瘤以及肾细胞癌等的最新研究成果。

Nature：国内多家医院参与的KEYNOTE-811试验的期中分析证实PD-1与HER2双重阻断在HER2阳性晚期胃癌中疗效显著。

J Clin Oncol：PD-1与CTLA-4双重阻断治疗晚期宫颈癌与黑色素瘤的2期试验让人眼前一亮，特别是缩短黑色素瘤诱导治疗疗程的治疗思路值得关注。

JAMA Oncol：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗转移性肾细胞癌可改善无进展生存期，但令人遗憾的是最终分析显示未能改善总生存期。

01
PD-1与HER2双重阻断治疗HER2阳性胃癌疗效显著

约20%的晚期胃或胃食管结合部腺癌存在HER2扩增或过表达，曲妥珠单抗联合化疗成为这些患者的标准一线治疗。免疫检查点抑制剂联合曲妥珠单抗能增强HER2特异性T细胞反应，促进免疫细胞转运，并诱导外周记忆T细胞扩增；在HER2阳性的转基因小鼠模型中，PD-1和HER2双重抑制可根除肿瘤。此前2期研究证实帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗在HER2阳性晚期食管、胃食管或胃腺癌患者中6个月无进展生存率达70%，且安全性较好。

基于此，研究者开展了一项全球随机、双盲、安慰剂对照的3期试验（KEYNOTE-811），旨在评估帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和铂类化疗一线治疗HER2阳性晚期胃或胃食管结合部癌的疗效和安全性。河南省肿瘤医院李宁教授、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院白玉贤教授、北京大学肿瘤医院沈琳教授、新疆医科大学附属肿瘤医院唐勇教授、解放军第五医学中心徐建明教授以及全军肿瘤中心秦叔逵教授参与了本项试验。近期，Nature在线发表KEYNOTE-811试验首次中期分析结果[1]。

本项试验纳入既往未经治疗、不可切除或转移性、组织学或细胞学证实的HER２阳性胃或胃食管结合部腺癌患者。患者按1:1随机分配，分别接受帕博利珠单抗或安慰剂联合曲妥珠单抗及研究者选择的化疗方案（5-氟尿嘧啶和顺铂或卡培他滨和奥沙利铂）。联合主要终点为盲法独立中心评估的无进展生存期和总生存期。次要终点包括客观缓解率、缓解持续时间和安全性。

2018年10月5日至2020年6月17日，434例患者接受随机分配（意向治疗人群），其中433例患者至少接受1次治疗（帕博利珠单抗组 217例患者，安慰剂组216例患者）。帕博利珠单抗组和安慰剂组的疗效评估人群分别为131例和133例患者。

在疗效评估人群中，经盲法独立中心评估，帕博利珠单抗组和安慰剂组的客观缓解率分别为74.4%（95%　CI，66.2~81.6）和51.9%（95%　CI，43.0~60.7），帕博利珠单抗组的客观缓解率显著提升22.7%（95%　CI， 11.2~33.7；P=0.00006）。帕博利珠单抗组的缓解程度更高（与基线相比，两组肿瘤体积的中位数变化–65% vs.–49%；与基线相比肿瘤体积缩小≥80%患者分别为32.3% vs. 14.8%），且完全缓解率更高（11.3% vs. 3.1%）。帕博利珠单抗组和安慰剂组分别有70.3%和61.4%的应答者缓解持续时间至少为6个月，58.4%和51.1%的缓解持续时间至少为9个月。帕博利珠单抗组和安慰剂的中位缓解持续时间分别为10.6个月和9.5个月。

安全性方面，帕博利珠单抗组和安慰剂组的不良事件发生率相似；两组3~5级不良事件发生率分别为57.1%和57.4%。两组最常见的不良事件是腹泻（帕博利珠单抗组为52.5%，安慰剂组为44.4%）、恶心（48.8% vs. 44.4%）和贫血（41.0% vs. 44.0%）；两组分别有33.6%和20.8%的患者发生了可能由免疫介导的不良事件和/或输注反应。

KEYNOTE-811试验表明在不可切除或转移性HER2阳性胃或胃食管结合部腺癌中，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗可使肿瘤明显缩小，部分患者可以诱导完全缓解，并显著提高客观缓解率。该方案为此类患者提供了一种颠覆性的治疗方法。基于该项研究结果，2021年5月6日，美国食品药品管理局加速批准帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗用于局部晚期不可切除或转移性HER2阳性胃或胃食管结合部腺癌患者的一线治疗。

02

PD-1与CTLA-4双重阻断治疗晚期宫颈癌客观缓解率高且缓解持久

宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤，也是全球女性肿瘤第四大死亡原因。复发转移性宫颈癌患者的治疗效果差，尤其是一线双药化疗联合贝伐珠单抗治疗后进展的患者预后更差。目前PD-1抑制剂帕博利珠单抗是唯一获批用于化疗期间或化疗后疾病进展的PD-L1阳性的晚期宫颈癌的免疫治疗药物。近期基于3期EMPOWER-CERVICAL/GOG-3016/ENGOT-CX9研究结果，西米普利单抗成为首个在既往接受过治疗的复发转移性宫颈癌中单药治疗有总生存获益的PD-1抑制剂。尽管如此，大多数患者采用单药免疫治疗效果有限。
相比单药PD-1抑制剂，双重免疫疗法可以提高抗肿瘤疗效，最常用的为PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂。巴替利单抗是一种PD-1抑制剂，一项大型2期试验显示，巴替利单抗单药治疗铂类治疗后进展的复发转移性宫颈癌临床疗效较好。泽弗利单抗是一种CTLA-4抑制剂，单药治疗PD-1难治性实体瘤患者的临床研究显示出令人鼓舞的疗效和良好的耐受性。这两种新的免疫检查点抑制剂，成为晚期宫颈癌中有前景的药物。
2021年12月21日，J Clin Oncol杂志在线发表一项2期试验结果，旨在评估巴替利单抗联合泽弗利单抗二线治疗既往铂类治疗后复发转移性宫颈癌患者的有效性和安全性[2]。
这是一项开放标签、单臂、2期试验，纳入一线铂类治疗后复发和/或转移性宫颈鳞癌、腺鳞癌或腺癌患者。患者每2周静脉注射巴替利单抗3 mg/kg，每6周静脉注射泽弗利单抗1 mg/kg。治疗持续至疾病进展、不能耐受的毒性或研究者和/或患者做出决定，最长治疗持续24个月。主要终点为客观缓解率，次要终点为缓解持续时间、安全性和耐受性以及总生存期。
2018年8月27日至2020年5月7日，155例女性患者（中位年龄50岁）被纳入研究，并接受巴替利单抗联合泽弗利单抗治疗；125例复发转移性患者在基线时有可测量病灶并且一线接受铂类为基础的治疗，这些患者为可评估疗效人群。中位随访时间为21个月。确认的客观缓解率为25.6% （95% CI，18.8~33.9），包括10例（8%）患者完全缓解和22例（17.6%）患者部分缓解。中位缓解持续时间未达到，6个月、9个月和12个月缓解持续率分别为86.5%、75.5%和64.2%。
PD-L1阳性和PD-L1阴性患者的客观缓解率分别为32.8%和9.1%。鳞状细胞癌和腺癌患者的客观缓解率分别为32.6%和8.8%。总体疾病控制率为52% （95% CI，43.3~60.6）。中位无进展生存期为2.7个月（95% CI，1.5~3.7），12个月无进展生存率为21.3% （95% CI，14.1~29.4）。中位总生存期为12.8个月（95% CI，8.8~17.6），6个月和12个月的总生存率分别为69.2%（95% CI，60.1~76.7）和53.3%（95% CI，43.8~61.9）。 
安全性方面，最常见的任何级别的治疗相关不良事件为甲状腺功能减退（16.8%）、腹泻（14.2%）、疲乏（11.6%）和恶心（9.0%），大多数为1~2级不良事件。3级治疗相关不良事件发生率为20.0%，最常见的为丙氨酸氨基转移酶升高（2.6%）和腹泻（1.9%）。16例 （10.3%）患者发生严重治疗相关不良事件，最常见的为免疫相关性肠炎（3例）。3例（1.3%）死亡与治疗有关，分别为肺炎、免疫相关性肾炎和糖尿病。69例（44.5%）患者出现免疫相关不良事件，最常见的为甲状腺功能减退（14.2%）、甲状腺功能亢进（7.1%）和腹泻（7.1%）。
这是迄今为止在复发性转移性宫颈癌患者中采用PD-1和CTLA-4双重阻断疗法的最大规模试验，结果显示巴替利单抗联合泽弗利单抗二线治疗具有很高的客观缓解率，临床疗效持久，而且耐受性良好。该研究证实了双重免疫治疗的可行性，巴替利单抗联合泽弗利单抗方案值得进一步研究探索。

03

纳武利尤单抗+伊匹木单抗诱导治疗黑色素瘤的疗程可缩短纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合免疫治疗对多种肿瘤有效，包括不可切除的Ⅲ期或Ⅳ期转移性黑色素瘤。在转移性黑色素瘤中，标准治疗方案是4剂次纳武利尤单抗1 mg/kg + 伊匹木单抗3 mg/kg，然后纳武利尤单抗单药维持治疗。鉴于该治疗方案毒性反应较大，因此确定最佳剂量和治疗模式极为重要，但既往缺乏采用4剂次以下联合诱导治疗的研究。此前观察到，给予1剂次联合治疗后患者便有应答，而且因毒性反应未能接受4剂次治疗的患者与其他患者的结局相似，因此采用4剂次以下诱导治疗的方案值得研究。
2021年12月20日，J Clin Oncol杂志在线发表ADAPT-IT试验结果[3]。该试验旨在了解较少剂次的纳武利尤单抗+伊匹木单抗诱导治疗的疗效和毒性，并采用早期、中期影像学评估来确定2剂次后停用纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合治疗并转为纳武利尤单抗单药治疗的最佳人选。
ADAPT-IT研究是一项多中心、单臂2期临床试验，纳入细胞学或组织学确诊的不可切除的Ⅲ期或Ⅳ期黑色素瘤患者。患者接受2剂次纳武利尤单抗（1 mg/kg）+伊匹木单抗（3 mg/kg），然后在第6周进行CT扫描。根据方案，抗肿瘤效果良好的定义为：所有可测量肿瘤的负荷降低（完全缓解、部分缓解或肿瘤负荷降低的疾病稳定）；或肿瘤负荷增加未超过4%。抗肿瘤效果良好者停止纳武利尤单抗+伊匹木单抗，转而使用纳武利尤单抗单药治疗。在第6周评估为非抗肿瘤效果良好的患者接受标准的第3和第4剂次纳武利尤单抗+伊匹木单抗，之后接受纳武利尤单抗单药治疗。主要终点是第12周的客观缓解率，次要终点包括第6周的抗肿瘤效果良好率，第6周的客观缓解率，第12周免疫相关客观缓解率、无进展生存期、总生存期和安全性。
2017年5月18日至2019年2月20日，共纳入60例患者；41例患者（68%）在第6周证实为抗肿瘤效果良好，符合停止纳武利尤单抗+伊匹木单抗的标准。在第6周有21例（35%；95% CI，23~48）患者符合部分缓解，在第12周增加到29例（48%；95% CI，35~62）；35例（58%；95% CI，45~71）患者在研究随访期间总体最佳疗效为完全缓解或部分缓解。因此，在第12周或之后任何时间的最佳总体客观缓解率分别为48%和58%。中位无进展生存期未达到，12个月和18个月的无进展生存率分别为53%和52%；中位总生存期未达到，12个月和18个月的总生存率分别为81%和80%。
安全性方面，所有患者出现治疗相关不良事件，3~5级治疗相关不良事件发生率为57%。第6周时抗肿瘤效果良好患者（56%）相比非抗肿瘤效果良好患者（58%）的3~5级治疗相关不良事件发生率没有差异。与抗肿瘤效果良好患者（25%）相比，非抗肿瘤效果良好患者（47%）的3~5级试验室毒性（如丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶）发生率更高。两类患者在毒性谱、毒性模式或严重程度方面没有明显差异。
ADAPT-IT是首个对不能切除的Ⅲ期或Ⅳ期黑色素瘤患者有意给予最多2剂次纳武利尤单抗+伊匹木单抗的研究，结果显示标准4剂次纳武利尤单抗1 mg/kg + 伊匹木单抗3 mg/kg联合免疫疗法的疗效和毒性主要受前2剂次治疗的驱动。2剂次纳武利尤单抗+伊匹木单抗给药后采用CT扫描指导停止联合给药，可以确定几乎所有有效者。未来需要更长的随访和更大规模的随机试验来证实纳武利尤单抗+伊匹木单抗缩短诱导治疗的意义。

04

阿替利珠单抗联合贝伐单抗治疗转移性肾癌可改善无进展生存期，但总生存无改善

在局部晚期或转移性肾细胞癌的患者中，靶向血管内皮生长因子的酪氨酸激酶抑制剂（如舒尼替尼）已成为标准一线治疗。然而许多患者存在原发性耐药，且随着时间推移几乎所有患者会出现获得性耐药，因此需要新治疗靶点和药物组合。研究显示PD-L1抑制剂阿替利珠单抗在既往治疗过的转移性肾细胞癌患者中可产生持久应答并改善总生存率。贝伐珠单抗也获批与干扰素α联合用于转移性肾细胞癌的治疗。一项2期试验显示在PD-L1阳性的转移性肾细胞癌患者中，阿替利珠单抗联合贝伐单抗与舒尼替尼相比，无进展生存期和客观缓解率均有所改善。

IMmotion151试验是一项多中心、开放标签、3期随机临床试验，旨在比较阿替利珠单抗联合贝伐单抗与舒尼替尼一线治疗转移性肾细胞癌的疗效。该试验纳入不可切除的局部晚期或转移性肾细胞癌患者。患者按1:1随机分配接受阿替利珠珠单抗联合贝伐珠单抗或舒尼替尼。共同主要终点是研究者评估的PD-L1阳性人群的无进展生存期和意向治疗人群的总生存期。

该试验于2015年5月20日启动，中期分析数据于2019年发表在Lancet杂志，结果显示在PD-L1阳性人群中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组的中位无进展生存期为11.2个月，而舒尼替尼组为7.7个月（HR，0.74；95% CI，0.57~0.96；P=0.0217），提示阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗可延长无进展生存期，但总生存数据尚不成熟。

2021年12月23日，JAMA Oncol杂志在线发表IMmotion151试验的最终总生存、安全性和探索性生物标志物分析的结果[4]。

截止2020年2月14日，该试验评估915例转移性肾细胞癌患者，最短随访时间为40个月。454例患者分配到阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组，461例患者被分配到舒尼替尼组。意向治疗人群的总生存数据成熟（事件率为55%）。阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组的中位总生存期为36.1个月（95% CI，31.5~42.3个月），舒尼替尼组为35.3个月（95% CI，28.6~42.1个月）（HR，0.91；95% CI，0.76~1.08）。在PD-L1阳性人群中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组的中位总生存期为38.7个月（95% CI，29.0~49.7个月），舒尼替尼组的中位总生存期为31.6个月（95% CI，23.3~42.1个月）（HR，0.85；95%CI，0.64~1.13），阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组与舒尼替尼组的患者中位总生存期相似。

安全性方面，没有出现新的安全信号。阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组和舒尼替尼组任何级别的不良事件发生率分别为98%和99%。阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组的205例（46%）患者报告了3~4级治疗相关不良事件，最常见的为蛋白尿（8%）。

探索性结果显示，与舒尼替尼组相比，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组以T效应/增殖、增殖或小核仁RNA转录谱为特征的肿瘤患者的中位总生存期有改善趋势（35.4个月vs. 21.2个月；HR，0.70；95% CI，0.50~0.98）。

这是首个PD-L1抑制剂与抗血管内皮生长因子药物联合治疗转移性肾细胞癌患者的随机3期试验，结果显示阿替利珠单抗联合贝伐单抗与舒尼替尼的中期分析达到了无进展生存期的主要终点，但最终分析未观察到阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗可改善总生存期。生物标志物分析提供了不同生存结果的分子基础，并为转移性肾细胞癌患者开发抗血管生成药物、免疫检查点抑制剂及其组合的个体化治疗提供了信息。

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参考文献

1. Janjigian YY, Kawazoe A, Yañez P, et al. The KEYNOTE-811 trial of dual PD-1 and HER2 blockade in HER2-positive gastric cancer. Nature 2021; 600:727-30. 2. O'Malley DM, Neffa M, Monk BJ, et al. Dual PD-1 and CTLA-4 checkpoint blockade using balstilimab and zalifrelimab combination as second-line treatment for advanced cervical cancer: An open-label phase II study. J Clin Oncol 2021 Dec 21. DOI:10.1200/JCO.21.02067 (Epub ahead of print). 3. Postow MA, Goldman DA, Shoushtari AN, et al. Adaptive dosing of nivolumab + ipilimumab immunotherapy based upon early, interim radiographic assessment in advanced melanoma (the ADAPT-IT study). J Clin Oncol 2021 Dec 20. DOI:10.1200/JCO.21.01570 (Epub ahead of print).4. Motzer RJ, Powles T, Atkins MB, et al. Final overall survival and molecular analysis in IMmotion151, a phase 3 trial comparing atezolizumab plus bevacizumab vs sunitinib in patients with previously untreated metastatic renal cell carcinoma. JAMA Oncol 2021 Dec 23. DOI:10.1001/jamaoncol.2021.5981 (Epub ahead of print). 

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