血友病基因疗法大幅降低2年内出血率

该文章来自NEJM期刊荟萃（NEJM Journal Watch）

Promise of Gene Therapy for Hemophilia A and B

血友病A和血友病B的基因疗法前景

评论作者：Anjali A. Sharathkumar, MBBS, MD, MS

在两项单组3期试验中，基因疗法有效减少了约2年内的出血，但关于长期疗效和安全性的疑问仍有待解答。

5型腺相关病毒（AAV5）载体基因递送平台和基因组设计不断进展，这推动了血友病A和血友病B有效基因疗法的研发。两项由工业界资助的开放标签，单组，多中心，3期试验显示出很有前景的长期随访结果。

在GENEr8-1研究中，134例接受凝血因子VIII预防用药的重度血友病A（凝血因子VIII<1%）男性患者接受了试验性疗法valoctocogene roxaparvovec单次输注。从基线至输注后2年，年平均出血率（需采取治疗的出血）下降了84.5%（P<0.001）。凝血因子VIII用药率下降了98.2%。转基因来源的凝血因子VIII生成系统的估计半衰期为123周。

最常见不良事件为丙氨酸转氨酶升高，这一情况可使用免疫抑制剂治疗。尽管所有参与者接受输注后均产生了抗AAV5抗体，但并未影响凝血因子VIII活性。试验中未发现重要安全性信号。

HOPE-B研究纳入了54例中度至重度血友病B（凝血因子IX活性≤2%）男性患者（不考虑AAV5中和抗体状态）。参与者在6个月导入期间接受凝血因子IX预防用药，之后接受etranacogene dezaparvovec（凝血因子IX的Padua变体）单次输注。

年出血率从导入期的4.19次显著下降至治疗后7~18个月的1.51次。凝血因子IX浓缩物使用量显著减少。不论之前AAV5中和抗体状态如何，只要滴度≤678（一般人群的常见滴度），凝血因子IX活性即可持续。

7名参与者发生了输液相关不良事件。一名参与者患肝细胞癌，但与病毒整合无关。通过33名参与者的精液样本和25名参与者的血液样本，该研究证实载体DNA已清除。所有参与者在接受治疗后6周内均有AAV5体液免疫应答。

评论

上述两项研究证实了这些疗法在1年后的安全性、疗效和持久性。所有参与者都在AAV5抗体阳性的情况下持续生成凝血因子FVIII/IX，但有待明确他们可否更长时间维持载体表达，以及再次输注相同载体是否可行。这些研究结果对当前临床治疗的影响尚未明确，因为不使用凝血因子的疗法和长半衰期制品在临床应用中实现了良好结局。

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被评论文章

Mahlangu J et al. Two-year outcomes of valoctocogene roxaparvovec therapy for hemophilia A. N Engl J Med 2023 Feb 23; 388:694. (https://doi.org/10.1056/NEJMoa2211075)

Pipe SW et al. Gene therapy with etranacogene dezaparvovec for hemophilia B. N Engl J Med 2023 Feb 23; 388:706. (https://doi.org/10.1056/NEJMoa2211644)

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