近日，国际著名学术期刊《Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle》（影响因子=12.5）在线发表了浙江大学医学院王福俤教授及闵军霞教授与中国航天员科研训练中心陈晓萍研究员合作成果 “Hemojuvelin is a novel suppressor for Duchenne muscular dystrophy and age-related muscle wasting”[1]。成果首次揭示铁代谢调控分子Hemojuvelin（简称HJV或HFE2，铁调蛋白）是抑制杜式肌营养不良症及老年性肌肉萎缩发生的保护基因；阐明HJV依赖TGFb/SMAD2/3通路的分子调控机制，并深入发掘了HJV保护肌肉及抵抗肌纤维衰老的重要生理作用。该成果为肌肉萎缩类疾患防治提供了的崭新靶点。
发表论文首页截屏（JCSM，2019）
HJV突变引发人类II型血色病（青少年血色病）,发病早、发病急、病情严重[2]。HJV突变会导致BMP-SMAD信号通路阻断，铁调素（Hepcidin）表达被抑制，从而引起机体FPN蛋白过度表达而引发机体铁吸收加剧，器官组织铁过载[3]。王福俤团队前期利用基因敲除小鼠模型揭示HFE依赖于HJV发挥调控Hepcidin及铁稳态功能，即HJV具有主导调控Hepcidin功能以及参与调控MAPK-ERK通路的作用（Wu Q, et al. Antioxidants & Redox Signaling 2015）[4]。近期王福俤团队还发现Hjv敲除小鼠对腹腔细菌感染易感致死，并揭示巨噬细胞Hjv缺乏引发干扰素分泌障碍是细菌感染致死的关键机制，首次揭示巨噬细胞来源的Hjv蛋白具有防御细菌感染的新功能（Wu Q, et al. Cell Discovery 2015）[5]。肝脏HJV具有调控铁稳态代谢的根本作用；HJV在肌肉表达量非常丰富，但没有调控铁代谢功能[6]。肌肉HJV是否存在生理功能一直是个谜团。
骨骼肌是人体最丰富的组织，约占人体重量的40%。骨骼肌的主要作用是发力，保持姿势并且是糖代谢的主要进行场所。肌肉萎缩在众多生理病理过程中都可能发生，包括自然老化以及杜式肌营养不良症等，对人类健康威胁巨大。老年人群常伴有进行性肌肉丢失，从而导致肌力减弱，活动能力下降，胰岛素抵抗并会显著增加骨折风险。杜式肌营养不良症（简称DMD）与老年肌肉萎缩有类似的肌肉病理改变。DMD是一种X染色体携带的隐形遗传疾病,由Dystrophin基因突变引发。Dystrophin缺失会导致肌纤维膜易碎，引发慢性炎症、进行性肌退化、提早进入肌肉再生阶段以及纤维化。肌肉重量及其主要成分维持对于老年人和DMD患者的生活质量和存活具有重要意义。
该成果起始于意外发现老年人以及杜式肌营养不良症患者肌肉中HJV表达下调（与年轻健康人群对比）。为探索“HJV下调-肌肉萎缩”的可能关联，在全身敲除及骨骼肌特异性敲除Hjv小鼠模型展开实验，发现Hjv两种敲除小鼠模型中均出现肌肉萎缩的清晰表型。继之，在老年小鼠和杜式肌营养不良模型小鼠（mdx小鼠）中过表达Hjv，可有效缓解肌肉萎缩症状。这些实验数据均表明HJV是抑制肌肉萎缩及促进肌肉功能的保护分子。进一步机制实验，发现HJV可通过与TGFb二型受体结合，抑制TGFb/SMAD2/3通路中SMAD3磷酸化水平，从而阻止肌肉萎缩发生。
论文结果图1（JCSM，2019，Figure 1）
论文结果图3（JCSM，2019，Figure 3）
论文结果图4（JCSM，2019，Figure 4）
论文结果图6（JCSM，2019，Figure 6）
衰老及疾病引起的肌肉萎缩已成为威胁人类健康巨大负担。TGFb超家族成员在肌肉发育、生理病理过程中发挥关键作用。TGFb家族配体和膜上的二型受体结合，磷酸化一型受体继而磷酸化转录因子SMAD，后者入核调控众多肌肉萎缩/纤维化相关基因表达，因此TGFb通路是调控肌肉萎缩的重要通路。精确调控肌肉TGFb通路是防治肌肉萎缩疾病的重要突破口。该成果首次揭示TGFb通路中HJV分子是防治肌肉萎缩类疾病的崭新靶点，为肌肉萎缩类疾患临床治疗带来新的希望。
该研究成果第一作者为中国航天员科研训练中心张鹏博士；通讯作者为北京陈晓萍研究员、浙江大学转化医学研究院闵军霞教授及公共卫生学院王福俤教授。陈晓萍研究员为该成果的Lead通讯作者。该项目得到国家自然科学基金委及国家科技部项目资助。
HJV-肌肉萎缩调控模式图（JCSM，2019 Figure 9）
文献出处：
[1] Peng Zhang,Jian He, Fei Wang, Jing Gong, Lu Wang, Qian Wu, Wenjiong Li, Hongju Liu, JingWang, Kunshan Zhang, Mao Li, Xusheng Huang, Chuanqiang Pu, Ying Li, FengjieJiang, Fudi Wang*, Junxia Min*, Xiaoping Chen*.Hemojuvelin is a novel suppressor for Duchenne muscular dystrophy andage-related muscle wasting.Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle. 2019, Mar18. doi: 10.1002/jcsm.12414[2] Carmela Lanzara, Antonella Roetto,Filomena Daraio, Silvain Rivard, Romina Ficarella, Hervey Simard, Timothy M.Cox, Mario Cazzola, Alberto Piperno, Anne-Paule Gimenez-Roqueplo, PaolaGrammatico, Stefano Volinia, Paolo Gasparini and Clara Camaschella. Spectrum of hemojuvelin genemutations in 1q-linked juvenile hemochromatosis.Blood. 2004 Jun 1;103(11):4317-21.[3] Jodie L. Babitt, Franklin Huang, Yin Xia,Yisrael Sidis, Nancy Andrews, Herbert Y. Lin. Modulation of bone morphogenetic proteinsignaling in vivo regulates systemic iron balance. J Clin Invest.2007 Jul;117(7):1933-9[4] Qian Wu#,Yuanyuan Shen#, YunlongTao, Jiayu Wei, Hao Wang, Peng An,ZhuzhenZhang, Hong Gao, Tianhua Zhou, Fudi Wang* and Junxia Min*.Hemojuvelin regulates the innate immune response to peritoneal bacterialinfection in mice. Cell Discovery. 2017 Aug 15;3:17028. doi:10.1038/celldisc.2017.28[5] Qian Wu#,Hao Wang#, Peng An, Yunlong Tao, Jiali Deng, Zhuzhen Zhang, Yuanyuan Shen,Caiyong Chen, Junxia Min *, Fudi Wang *. HJV and HFE Play Distinct Roles inRegulating Hepcidin. Antioxidants& Redox Signaling.2015; 22:1325–1336.[6] Wenjie Chen, Franklin W. Huang,Tomasa Barrientos, Nancy C. Andrews. Skeletal muscle hemojuvelinis dispensable for systemic iron homeostasis. Blood. 2011 Jun 9;117(23):6319-25. doi:10.1182/blood-2010-12-327957