运动裨益心血管健康：Nrf2蛋白的作用

Nrf2是一种碱性区域亮氨酸拉链(BZip)转录因子，在细胞核内与小肌腱膜纤维肉瘤蛋白(MAF)K、G和F形成异源二聚体。Nrf2在功能上与轻度应激、慢性炎症、代谢改变、机械应激和活性氧（ROS）形成中的细胞保护有关。Nrf2的表达和活性的改变是Nrf2 相关疾病的共同机制。急性和定期运动均可通过产生ROS，激活Nrf2以调节内源性抗氧化系统，诱导一种“低应激”状态。Nrf2的激活可减少心肌细胞损伤，对心脏产生多方面的保护作用。

论文“Harnessing the cardiovascular benefits of exercise: are Nrf2 activators useful?” 已经在《运动医学与健康科学（英文）》（Sports Medicine and Health Science）期刊的ScienceDirect 数据库上线，并发表在2021年第2期上。此论文将对运动引起的Nrf2转录模式及Nrf2激动剂的运动模拟效应展开全面的论述。

加拿大英属哥伦比亚大学医学院 Ismail Laher 教授和成都体育学院运动医学与健康研究所李顺昌教授长期从事运动健康促进分子机制与运动模拟药物的联合研究。该团队率先建立了运动模拟药物理论框架和特异性运动模拟研究范式，证实了运动诱导性细胞因子补充与运动干预的相似效应，为严重代谢性疾病及运动不耐受相关病患的临床治疗提供了新的理论依据和探索方向。

图1 通过运动激活 Nrf2 的途径

论文中提到，运动通过激活Nrf2促进适应性反应，从而改善心血管健康，抑制心脏病理性重塑。适度运动中Nrf2的激活通过减少过量ROS的产生，防止心肌细胞凋亡，促进线粒体的生物生成，维持线粒体的动态平衡。同时，运动时产生的Nrf2通过促进血管生成和防止内皮细胞衰老来维持内皮健康，并通过抑制Nrf2/血红素加氧酶1（HO-1）轴、p38-VCAM-1信号等机制来保护内皮细胞免受致炎状态的影响，减轻抗氧化程度，从而缓解动脉粥样硬化。此外，Nrf2作为一种机械敏感的转录因子，也具有一定缓解高血压的作用。

图2 Nrf2 对线粒体 ROS 生成和生物发生的影响

大量研究表明，通过药理激活Nrf2可产生心脏保护和功能增强的有益作用。例如，姜黄素，一种Nrf2激活剂，可以改善冠状动脉结扎小鼠的运动能力。曲美他嗪，另一种Nrf2激活剂，可通过调节Nrf2/NF-κB信号通路减弱大鼠长时间大强度运动诱导的心肌损伤。同时，激活Nrf2的化合物如磺烷、巴多索酮、姜黄素和白藜芦醇等均可以模拟运动的心血管益处。这些化合物也被认为是运动健康促进效应的特定模拟物。

值得注意的是，大多数Nrf2激活剂只通过亲电修饰Keap1来激活Nrf2，这与运动中ROS的作用相似。与ROS清除剂不同的是，Nrf2激活剂不会干扰抗氧化系统中的反应，并可以通过各种机制直接激活Nrf2。这种激活可能导致Nrf2表达过量，从而降低其还原能力。虽然有研究表明Nrf2激活剂可以复制运动对心血管某些方面的益处，但这些激活剂的副作用仍应该被考虑在内。

原始文献：

Babatunde Fasipe, Shunchang Li, Ismail Laher. Harnessing the cardiovascular benefits of exercise: are Nrf2 activators useful? Sports Medicine and Health Science, 2021, 3(1). 

https://doi.org/10.1016/j.smhs.2021.04.002

更多阅读：