“生辉”（SciPhi）是 DeepTech 旗下专注于生命科学产业的全新品牌，发布有关生命科学、医学、制药和健康产业的快速、深入的独家新闻报道，提供助推生命科学行业巨变的技术、金融、政策和人物的台前幕后和故事解读。
我们站在一个极为宏大的历史的开篇。在人工智能和生命科学的交叉路口，人类今天所能驾驭的物质和能量，只不过是宇宙所赋予我们全部资源的极其微小的零头。人们千百年来试图重新定义生命，使其熠熠的光来点亮这个冰冷荒芜的暗黑宇宙。作为开篇，“生辉”独家授权引进编译了 Flagship Pioneering 与张锋的人物对话，从这里开始，了解生命。
图 | CRISPR-Cas9 发明者之一张锋（来源：MIT）张锋发出倡议：大家要向大自然学习，发明促进人类健康的技术。生物医疗风投机构“Flagship Pioneering”的伙伴、著名的生物化学家张锋，可以说是“不可多得”之人。他和 Jennifer Doudna 等人共同发明了基因编辑工具 CRISPR-Cas9，他也是光遗传学研究领域的重要人物之一。同时，他还擅长利用普通人的思维来解释自己的发明。 张锋年仅 38 岁，就成为了麻省理工学院麦戈文脑科学研究所的神经科学教授，担任麻省理工学院脑与认知科学和生物工程系的研究员，同时是麻省理工学院和哈佛大学博德研究所（the Broad Institute）的核心成员。Flagship Pioneering 公司的杰森·庞庭（Jason Pontin）最近在博德研究所的办公室会见了张锋。图 | 张锋实验室团队（来源：zhang lab）问：能讲讲你 11 岁时从中国搬到美国爱荷华州的经历吗？张锋：我出生在中国，和父母移民到美国之前，我在中国读了小学。对于移民到美国我感到很幸运，因为中国的教育系统非常重视死记硬背，而美国的老师们鼓励我们探索自己觉得有趣的东西。我喜欢拆东西，学校里有很多课程以及课外活动，会鼓励孩子们做实验，去学习如何制造机器人或其他有趣的设备。张锋：中国的人口比美国多得多，当我最开始搬到爱荷华州时，在街上几乎看不到人。我已经习惯了在中国看到人来人往，而在美国，情况却截然不同。问：你说你喜欢拆机器，对机械感兴趣，那是什么促使您选择了生物学，以及你目前在博德 （研究所）开展的研究？张锋：我在爱荷华州得梅因市的一所公立学校读书。学校在周六设立了一个兴趣班，是给想要学习其他新鲜东西的孩子专门开设的，其中一门就是分子生物学。在那之前我还真的不知道什么是分子生物学，而且实际上我并不喜欢在学校上的生物课。因为学校的生物课主要是背书和解剖难闻的青蛙，但是在周六的分子生物学课上，我们可以做实验，例如从草莓中提取 DNA，用凝胶电泳技术观察 DNA 的样子。我们还会观看《侏罗纪公园》这样的电影。正是通过学习 DNA 和生物学的基本原理，再加上我们看的电影里也体现出这些生物学概念并不完全是难懂的，这让我感到非常兴奋。问：当你意识到分子生物学是基于非常简单的原理，同时又散发着迷人的复杂性的时候，这其实是一个契机。张锋：是的。认识到生物学中存在着代码，你如何理解这些代码，并利用这些代码去做一些事情，来帮助人类创造新的基因药物，培育能够提高产量或抵抗干旱的植物，这看起来真的很神奇。问：作为博德研究所规模最大和最活跃的实验室之一，你的实验室目前的工作重点是什么？张锋：我们关注的一个主要领域是开发改善人类健康的生物技术，而我们采取的方法是向大自然学习。我至今为止研究的问题与自然在这数十亿年进化出的复杂而强大的机制有关，而且成功将这些机制转化成了（为人类所用的）工具，对此我感到很幸运。这些经验告诉我，就生物技术而言，自然确实是最好的发明家，而且它有更多的时间和更多的实验机会去发明创造。我们可以从自然界中学到很多东西。我们现在将计算方法和实验相结合，在自然界中寻找新的机制，比如细菌或细胞通过哪些新方法来避免感染，它们在有趣或多样的环境中生存依赖于什么，以及什么能让它们快速进化来适应环境变化。其中许多机制是生命中最强健的机制，因为它们决定了细胞是存活还是死亡。在自然的高度选择作用下，生物进化出了非常强大的分子机制。我们从中受益匪浅，发现了能重组 DNA 的限制酶，以及诸如 CRISPR 的微生物防御机制。这些都属于促进生物生存的系统。我们在继续寻找，希望能将其中一些机制转化成新的生物技术，来改善人们的生活。问：一提起您，就会想到 CRISPR-Cas9。它是什么？它和以前的基因编辑技术如 TALENs 或 zinc fingers 相比，为何具有如此大的突破？张锋：自从人类基因组测序以来，科学家就想要深入探究细胞的 DNA 和改变 DNA 序列。我们提出了以下这些问题：这个 DNA 序列有什么作用？导致疾病的突变是什么？如果我们能找出病因，就有了纠正突变、消除疾病和改善健康的希望。针对这个问题，研究者已经反复测试了多种技术。但是大多数技术很难使用。编辑出一种复杂的蛋白质，让它定位到基因组中的某个特定的突变，这是非常困难的。而 CRISPR 的机制就简单多了。除了合成蛋白质外，还可以通过合成新的 RNA 来简单地确定想要改变的 DNA 突变。它现在甚至可以线上从公司订购。输入基因序列后，几天后就能收到结果。正是因为简单，所以它远比其他技术易于使用，并使以前无法实现的许多其他应用成为可能。例如，现在可以仅在一个实验中，定向研究人类基因组中的每个基因，还可以提出这些问题：哪个基因与癌症的转移有关？哪些基因加快了细胞的增殖、转化和分化成不同类型的细胞的速度？使用 CRISPR 进行研究的规模和它的可及性为生物学研究开辟了新途径。张锋：我认为 CRISPR 是一项用处广泛的技术。CRISPR 已经被科学家们应用在大量研究中，从细胞如何分裂和增殖的基本生物学研究到理解癌症、精神病和糖尿病等疾病的研究。因为 CRISPR 比以往任何技术都更加易于使用，并且有利于扩大研究规模，所以它加速了科学的发展。举一个例子，科学家使用小鼠作为研究疾病的模型，并且通常通过修饰小鼠中的基因制成转基因小鼠来观察结果。如果使用以前的方法制作转基因鼠可能需要一年或几年，而现有了 CRISPR，在三周内就可以做到这点。
图 | 使用CRISPR诊断学检测COVID-19的协议（来源：论文）
问：CRISPR 技术的局限性是什么？您的研究将如何解决这些局限性？张锋：CRISPR-Cas9 就像一把分子剪刀：它可以在特定位点切割 DNA。一旦 DNA 被切断，这个 DNA 就被破坏了。因此，它能灭活基因。但是我们还想实现更复杂的改变。比如交换一些片段的位置，或者是插入一大段 DNA。CRISPR-Cas9 本身无法完成这些事情。科学家们正在研究新方法，想要实现更复杂的改变。例如，在今年早些时候，我们报告了一种新的机制：称为 CRISPR 相关转座酶，它提供了一种新的方法，这种酶能够将大量的 DNA 片段精确地插入基因组。这将为基因编辑细胞用于治疗或研究开辟新的机会。基因编辑领域仍在快速发展：我认为，我们将会发现更多自然机制，其中一些能帮助我们进一步推进基因组编辑。问：CRISPR 是否具有脱靶效应，它的脱靶效应可以预测吗？张锋：众所周知，CRISPR 不仅能够根据编辑的靶点进行靶向定位，而且还能对基因组中的其他地方进行编辑，这也称为脱靶。除了 Cas9 之外，还有 CRISPR-Cas12、Cas12a、Cas12b 等很多其他系统。科学家使用的 CRISPR 系统不同，特异性也不同，有些系统的特异性比其他系统更高，特别是在治疗方面的应用。这是一个需要进一步探索的主要领域，因为我们希望确保可以精确地只改变想要改变的地方。问：这些基因编辑技术能否用在神经元上，治疗帕金森病和阿尔茨海默症等神经退行性疾病？张锋：我认为这是真正令人兴奋的潜在应用之一。使用标准的 CRISPR-Cas9 系统，可以破坏基因。因此，如果特定基因介导了某种疾病，可以尝试通过去掉这个基因来治疗，例如一个可能与糖原贮存疾病有关的基因。之后，随着更多 Cas 系统的开发，我们也许能够修复神经元中的突变，从而有可能治疗亨廷顿氏病，或者通过替换大段的 DNA 片段来治疗各种遗传性神经疾病。问：难以想象的是，您现在才 38 岁（就有了如此成就）。您认为这些技术在以后，比如在 25 年后，能应用在哪些地方？张锋：我们知道的越多，能做的就越多，特别是在疾病治疗方面。我们很难预测 25 年后会发生什么，相对来说，评估 5 到 10 年内的变化更容易一些。未来的 10 年内，基因医学或细胞医学领域将快速发展。编辑基因或细胞的技术将为根除疾病诱因提供一个新思路，除了缓解症状，我们还可以根据突变的根本原因进行基因纠正，从而让患者接受针对性治疗，然后痊愈。同时，编辑细胞基因（尤其是可以移植到体内的细胞，无论是免疫细胞还是干细胞）还提供了一种通过在体内恢复功能来进行疾病治疗的新方法。例如，对于肝病患者，我们或许可以将已修复的肝细胞植入病人体内，让它们再生肝组织；对于癌症患者，鉴于癌症免疫疗法已经有了很大进展，我们可以通过改造免疫细胞来清除癌细胞。图 | 可以对作为体外受精的一部分培养的胚胎进行遗传疾病筛查（来源：SPL）
问：我们是否需要新的计算方法来了解极其复杂的细胞？人们还很难理解某些细胞的特性。张锋：计算在生物学研究中发挥了巨大作用，未来在药物研发中也将扮演更重要的角色。现在我们已经知道了自己还不了解的东西。但也许还有很多东西，我们都意识不到自己对它们的无知。进行生物学研究，揭秘新事物时，也会带来一系列问题：如何用技术对生物学进行研究，包括 DNA、RNA、蛋白质以及细胞和生物体所产生的化学分子等。这个过程产生大量数据，不仅需要强大的计算能力，还需要新的算法，帮助我们能理解这些信息并将其用于新的治疗方法。因此，我认为计算与进行高通量实验之间的协同作用，对于推动生物学的发展至关重要。张锋：自然界的多样性令人惊叹。我们也正在努力对其进行研究，比如对不同生态环境的生物进行测序。但这远远不够，因为自然多样性正在消失。有的物种在灭绝，亚马逊雨林被烧毁。人们还没来得及完整地记录下大自然的创造。我认为人类在这方面要做更多的工作，同时，充分利用收集到的自然多样性的信息。我们既要保护自然，也要了解自然。最近的一条新闻让我非常兴奋，科学家在距地球一亿光年远的银河系可居住区域内发现了一个新行星。那里存在有智慧的生物吗？以什么样的形式存在？其生物物质基础又是什么？它们也用 DNA 存储遗传信息吗？还是会用与人类完全不同的方式在代际之间复制和传递信息？问：你觉得呢？你认为复杂的聚合物会发展成像人类一样的大分子吗？或者你认为它有可能跟人类完全不同吗？张锋：我认为这很难说，自然有很多的时间催生新事物。我们应该开放思维，因为自然界还可能有很多其他方式形成生命。张锋：我认为这是最难解的问题之一。目前还没有到那个程度，但科学家已在多方面取得了进展，包括分解大脑中的电信号回路，了解脑细胞间通过何种媒介来传递记忆或情感。问：你认为能否从生物学或机械学的角度，来解决像意识这样的难题？张锋：意识是很难解释明白的。因为要回答一个问题，我们必须先给意识下一个定义，然后用同样的方式去构建这个问题。而把我们想要了解的东西框定下来很难。确实有很多敢于想象的科学家已经开始尝试利用生物学来定义意识。他们提出了这样的问题：细胞是如何自我管理的；又是如何在彼此间传递信息。也许这种信息正是意识想法。我们要先建立一个框架，才能提出正确的问题，开展正确的实验。但我认为这还需要一些时间。问：你认为在我们进一步了解潜在的风险前，应该暂停将 CRISPR 应用于所谓的种系干预，也就是不对人类基因库进行永久性改造。什么条件下，你会认为改变人类基因可行呢？张锋：在可预见的将来，很难想象必须进行种系编辑的情况。因为除了种系编辑，还有其他预防治疗疾病的方法。夫妻可以选择体外受精，然后进行基因筛选，找出没有特定突变的胚胎。这样也可以不通过基因编辑，避免疾病的发生。使用基因编辑可能带来更严重的伦理问题，比如设计婴儿。生物学很复杂，我们还不清楚一个地方的改变对身体其他方面的影响。我们已经看到了自然变异的例子。CCR5 基因突变可以预防艾滋病病毒感染，但同时也导致这些人更容易感染西尼罗病毒或流感。因为存在着这些复杂的交互作用，很难说我们对基因增强实验有了足够多的了解。但是，随着知识的不断积累，社会也不可避免要考虑这种事情。问：基因具有如此高度的保守性是有原因的，我们可能去掉了一个在生命后期有害，但在早期发育中具有重要功能或者能带来其他优势的基因。问：作为一名研究员，你觉得你为什么能成功？你的思维方式很有独创性。张锋：我认为有很多因素。首先，父母鼓励我追求自己喜欢的东西，他们带我移民到美国，让我接受到了另一种类型的教育，所以家庭给了我很大的支持。其次，我的导师也帮助我找到了喜欢的东西和让我感兴趣的研究方向。同事们也给了我很多帮助，我们一起工作，共同面对这些挑战。但是每当我开始做新项目时，我会考虑这些问题，这是有用的吗？有没有一种方式可以把它变成可以造福人类的东西？然后我会按照这个方式进行尝试。问：你是一位很有名的科学家，在科学界以外也享有声誉。你觉得你的研究有哪些地方吸引着人们的注意？张锋：我的工作既抓住了人们的想象力，又触及了社会的许多不同领域，可能是这二者的缘故。一方面，有很多以改造 DNA 进行生物控制为题材的科幻小说。另一方面，由于基因编辑对医疗健康、农业以及利用生物学进行生物生产的方式具有潜在影响，因此人们对于继续发展这项技术来解决世界难题充满了兴趣。
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