专访百济神州汪来：探索多靶点多机制药物联用，将肿瘤变成慢性病是我们的愿景
从 2010 年成立至今，十年间百济神州已有两款药物获批上市——PD-1 单抗百泽安®（替雷利珠单抗），以及 BTK 抑制剂百悦泽®（泽布替尼）。前不久，另一款临床后期产品 PARP 抑制剂帕米帕利也于 7 月在中国递交了上市申请并被纳入优先审评。
这三款成熟产品，是从百济神州研发管线中 “跑” 出来的第一梯队药物，也是百济神州在过去 10 年中自主研发能力的证明。但在百济神州高级副总裁、全球研究及亚太临床开发负责人汪来博士看来，百济神州的下一个十年，远远不止于此。
从 Fast-follow 走向 First-in-class
在过去十年中，百济神州布局了近 30 个早期临床管线药物，覆盖肿瘤微环境中的大量靶点，目前 70 多项临床试验正在开展中，在全球的临床试验布局覆盖 5 大洲 30 多个国家。走到今天，百济神州的 “第一波研发浪潮” 已开花结果，“第二波研发浪潮”正在袭来。
在汪来眼中，两波研发浪潮不仅代表着百济神州不同的发展阶段，也映射出中国新药研发格局的发展与更迭。
“大环境完全不一样了。”汪来对生辉说道。
他回忆起团队创建百济神州的时候，最初希望解决的是“中国缺新药”的问题。当时，国内新药审批过程很漫长，新药在国内获批上市的时间比国外晚很多，而国内企业的产品则大多是仿制药。作为一家刚起步的新公司，百济神州那时更关注的是已经在临床上取得了验证性数据的靶点，虽然全球还没有相关靶点的药物获批上市，但已经在临床试验中看到了很好的疗效，同时还存在一些可以改进的“缺陷”。
因此，百济神州最初选择将已有的潜在药物的 “缺陷” 作为切入点。以 BTK 项目为例，团队瞄准了一代 BTK 抑制剂伊布替尼无法完全、持久、精准抑制 BTK 的问题，以这些缺陷为出发点来优化化合物结构，设计了新一代的 BTK 抑制剂泽布替尼。
对中国创新药产业来说，2015 年启动的药政改革是一个关键性的转折点。随着改革大幕徐徐拉开，新药的临床试验速度加快，中国的新药审批与国外的时差急剧缩小。在这样的情况下，国内新药研发的热情得到极大激活，包括百济神州在内的创新药企迎来春天。
政策风向的转变在很大程度上影响了中国制药行业，百济神州也不例外。“未来将是中国创新药的黄金时代，国内的许多传统药企都将向新药研发转型。”汪来这样说道。
目前，在百济神州的早期临床管线中，有近 30 款候选药物，其中 8 个拥有全球权益。这些覆盖了 TIGIT、OX40、TIM-3、Bcl-2、HPK1、PI3K 等大量热门靶点的候选药物，构成了百济神州的“第二波研发浪潮”。
图丨百济神州早期管线（来源：受访者提供）
而经过数年历练，团队的研发能力逐步发展成熟，百济神州也在内部建立起了自己的一套科学研究体系。“在过去 10 年中，我们自主研发推动了 11 产品进入临床，其中两款药物已经上市，第三款药物已经申报上市，充分体现了百济的研发能力。”
汪来介绍，百济神州目前会在靶点发现的早期就展开布局，因为从更早期阶段切入，可以极大增强药物的全球竞争力，甚至有做出首创新药（first-in-class）的机会。“在我们的‘第二波研发浪潮’中，有一部分项目在启动时甚至都没有任何的临床数据验证，是还未经过临床概念验证（POC）的靶点，我们的团队会进行大量的研究，去了解背后的科学，如果我们相信它背后的科学，就有机会进行立项。”
四大项目引领“第二波浪潮”
在上述研发管线中，汪来向生辉重点介绍了 TIGIT、OX40、Bcl-2、HPK1 四个项目。
（一）TIGIT 单克隆抗体。
TIGIT 是脊髓灰质炎病毒受体（PVR）/Nectin 家族的成员，TIGIT 与其同源配体 PVR 的结合，可以直接抑制淋巴细胞激活。TIGIT 和 PVR 广泛表达在不同类型的实体瘤中，说明 TIGIT-PVR 信号通路可能是一种主要的肿瘤免疫逃逸机制，是继 PD-1/PD-L1 之后的新型免疫检查点。
“TIGIT 靶点之所以在近期受到青睐，主要是由于不久前罗氏在 ASCO 大会上汇报了 TIGIT 单抗 tiragolumab 在非小细胞肺癌中的临床数据。”汪来向生辉说道。在这项临床数据中，tiragolumab 联合阿替利珠单抗，显著改善了 PD-L1 高表达非小细胞肺癌患者总体响应，验证了 TIGIT 单抗 与 PD-1 单抗联合用药的潜力。
百济神州对 TIGIT 单抗的布局最早可以追溯到 2013 年，目前，这一项目已经启动临床 I 期试验。“我们的 BGB-A1217 是目前全球最领先的 TIGIT 单抗药物之一。我们定义的‘领先’，指的是具有完整的 Fc 功能，同时已经确定了 Ⅱ 期临床推荐剂量。”临床前研究显示，BGB-A1217 比 tiragolumab 的活性强大约 4 倍，与替雷利珠单抗联合用药耐受良好，无剂量限制性毒性。目前，BGB-A1217 在国内外已启动了临床 1 期试验。
图丨百济神州 TIGIT 项目（来源：受访者提供）
TIGIT 是当之无愧的肿瘤免疫治疗明星靶点。据 clinicaltrails 数据库查询，目前全球范围内有 24 个 TIGIT 抗体的临床试验。临床进展最快的候选是罗氏的 Tiragolumab ，现处于 Ⅲ 期临床试验阶段。
在 TIGIT 单抗赛道的竞速中，罗氏、美施贵宝、默沙东等全球 Top 级肿瘤免疫霸主全部入局，罗氏目前领先；百济神州、信达生物、君实生物、恒瑞医药等国内肿瘤免疫企业也已均有布局，其中百济神州进度领先。
（二）OX40 激动剂抗体。
OX40（CD134，TNFRSF4），最初被定义为 T 细胞活化标记物，后发现是具有共激活功能的 NGFR/TNFR 超家族成员。当 OX40 与其配体 OX40L 结合时，有助于提高免疫系统应答能力：（1）增加效应 T 细胞和记忆 T 细胞的存活和扩增，增加细胞因子的分泌；（2）降低 Tregs 的免疫抑制活性，进一步放大 T 细胞活化效应。在肿瘤微环境中，免疫激活可导致 OX40 表达，可增强效应 T 细胞的活化和增殖，并抑制 Tregs，从而导致复杂的抗肿瘤免疫反应。
在介绍到 OX40 项目时，汪来略有激动地说：“在临床前数据中，我们观察到 OX40 单药的疗效可能拥有超越 PD-1 的潜力。”
他表示，百济神州的 OX40 激动剂抗体 BGB-A445 是一款 “独一无二” 的候选药物。“它的差异点在于不会阻断 OX40 和 OX40 配体（OX40L）的结合。”
对于 OX40 来说，在细胞里面存在称为 OX40 Legend（OX40L）的配体蛋白，OX40 和 OX40L 本身会结合，从而提高免疫应答。临床上其他的 OX40 抗体会把 OX40 和 OX40L 的相互作用打断，而百济神州的 BGB-A445 并不打断它们的相互作用，而是结合在其他位置，不与它们结合的位点产生竞争。这样一来，既可以最大程度刺激 OX40 的信号通路，同时又不会打断 OX40 和 OX40L 之间的相互作用，从而保持 OX40L 对 APC 细胞的刺激。“根据前期的临床前的数据和科学方面的假设，我们认为我们的 OX40 抗体能够在肿瘤微环境内起到最大的杀伤肿瘤的作用。”
目前，BGB-A445 正在进行 I 期临床试验，与替雷利珠单抗联用的临床试验也即将开展。
图丨百济神州 OX40 项目（来源：受访者提供）
根据 clinicaltrails 数据库查询，全球范围内有 63 个 OX40 抗体的临床试验，其中 57 个正在开展临床，其中绝大部分临床试验的适应症是肿瘤，少部分针对免疫系统疾病。
目前，全球尚无针对该靶点的新药获批上市，进展较快的企业为罗氏（pogalizumab）、阿斯利康（tavolimab）和辉瑞（PF-04518600）等，多处于 II 期临床。国内进展较快的企业为信达（IBI101）、科望生物（ES102 注射液）、丽珠医药（全人源 anti-OX40 单抗）以及百济神州（BGB-A445），产品均处于 I 期临床。
（三）HPK1 抑制剂。
HPK1 是 hematopoietic progenitor kinase 1（造血祖细胞激酶 1）的简称，又名 MAP4K1，是 MAP4K 家族的成员之一，它是一种丝 / 苏氨酸蛋白激酶。这种激酶是 TCR 信号的关键负反馈调节因子，抑制 HPK1 可增强 T 细胞活性，从而提高抗肿瘤免疫反应。2018 年，Genentech 的研究人员在 Cell report 上发表了一篇论文，显示共同阻断 HPK1 和 PD-L1 增强了抗肿瘤反应，证实 HPK1 可能提高检查点抑制剂功效。
“HPK1 这种激酶会将 TCR 下游的一种衔接蛋白 SLP-76 磷酸化，会导致其泛素化并降解，抑制整个 TCR 细胞的通路。所以当抑制 HPK1 的时候，反而会激活 TCR 的信号通路。”汪来透露，HPK1 是百济神州“真正意义上第一个具有首创新药（first-in-class）潜力的候选药物”。百济神州的 HPK1 抑制剂（BGB-15025）预计在 2020 Q4 提交临床申请，在 2020 年底或 2021 年初进入临床 I 期。
图丨百济神州 HPK1 项目（来源：受访者提供）
在全球范围内，除 Genentech 外，其他进入 HPK1 小分子抑制剂研发跑道的公司还包括吉利德、辉瑞、Celgene、Incyte 和百济神州等。此外，国内亦有若干家初创公司展开了相关布局，但尚无项目进入临床阶段。
（四）Bcl-2 抑制剂。
Bcl-2 蛋白家族是细胞凋亡的核心调节机制之一，可以接收和传递内在胞内信号或外部环境应激信号，如营养或缺氧胁迫、DNA 损伤、致癌基因过量激活、内质网应激胁迫等，主要在内在凋亡途径（Intrinsic pathway）中起主导作用。Bcl-2 蛋白的过量表达是许多血液肿瘤的主要驱动致癌因素。
由于在癌细胞中高度表达，Bcl-2 家族蛋白抑制剂可以选择性地在肿瘤细胞中发挥抗肿瘤作用。
“Bcl-2 抑制剂是我们处于临床阶段的候选药物。我们的 Bcl-2 抑制剂 BGB-11417 的活性比其他的 Bcl-2 抑制剂要高出许多倍，相比 venetoclax，BGB-11417 有更好的对 Bcl-2 相对于 Bcl-xL 的选择性，另外有希望抑制 venetoclax 耐药突变。目前在血液肿瘤方面，BGB-11417 已经处于剂量爬坡阶段，同时，我们也计划进一步在实体瘤中开发这个药物。”
图丨百济神州 Bcl-2 项目（来源：受访者提供）
艾伯维的 Venclexta（维奈妥拉，通用名：venetoclax）是全球获批的首个 Bcl-2 抑制剂。同时，艾伯维还拥有另外一款 Bcl-2 抑制剂 Navitoclax（ABT-263），根据其官网，Navitoclax 在 Myelofibrosis（骨髓纤维化）的领域进展到临床 II 期。
在国内，亚盛医药在 Bcl-2 抑制剂上布局较广，拥有三款候选药物。APG-1252 是一款 Bcl-2/Bcl-xL 双重抑制剂，使用静脉给药，处于临床 I 期；APG-2575 是一种口服的 Bcl-2 选择性抑制剂，处于临床 I 期；AT-101 是一种泛 Bcl-2 抑制剂，处于临床 II 期。百济神州的 BGB-11417 也开展了临床试验，与泽布替尼的联合用药预计将于 2020 年下半年开展。
汪来强调，在百济神州的第二波研发浪潮中，以上四个项目只是一部分代表，后续还有一系列的候选药物。
此外，在百济神州通过合作引入的药物中，也颇有亮点。其中包括百济神州与 Mirati 合作的 sitravatinib，这是一种多激酶的抑制剂，能让 PD-1 抑制剂治疗失败的病人重新产生应答，对 PD-1 抑制剂不响应或失效的肺癌以及膀胱癌病人中，sitravatinib 和 PD-1 抑制剂联合用药有 20%-30% 的应答率。此外，百济神州还在快速推进和 Zymeworks 合作的乳腺癌药物项目 ZW25。汪来透露，Sitravatinib 和 ZW25，都会在近期展开注册性的临床试验。
“随着整体管线的进一步拓展与推进，可以看到，百济神州第二波研发浪潮中的药物比第一波更加具有全球竞争力，未来会有越来越多的项目进入临床，最后推向商业化。”对此，汪来充满信心。
多种免疫疗法联用将是肿瘤治疗的未来
百济神州之所以在肿瘤领域大量布局，究其原因，一是因为存在足够多的靶点，二是因为肿瘤内部高度复杂，存在未被充分满足的临床需求。
在靶点的多样性层面，肿瘤药物的研发最初集中于化疗药物，但化疗的毒副作用太强，疗效不尽如人意。后来，人们逐渐掌握基因测序技术，不断发现肿瘤细胞上的突变，根据基因突变来精准治疗肿瘤的靶向疗法开始兴起。而随着免疫疗法的兴起，肿瘤治疗再次打开了一扇新大门。因为免疫疗法不再是作用于肿瘤细胞，而是肿瘤微环境，肿瘤微环境内存在各种各样的免疫细胞，针对不同的免疫细胞，可以设计不同的靶点。
图丨百济神州的肿瘤细胞和肿瘤微环境靶点管线（来源：受访者提供）
在临床需求层面，“由于肿瘤突变的异质性，患者最终一定会需要多样化的治疗方案。现在我们能够看到，一些肿瘤已经成为了一种‘慢性病’，患者可以带病长期生存。血液肿瘤首先进入了‘慢性病’时代，因为血液肿瘤的突变更少，相比实体瘤的同质化特性更强，因此相对更容易治疗。例如 BTK 抑制剂百悦泽，患者用药后的中位 PFS 可能会长达 5-6 年以上，如果后期出现耐药，届时再更换一种药物，从而延长患者生存期，改善预后。因此，在存在大量已知靶点的情况下去做尽可能多的布局，满足临床需求，是非常有必要的。”
同时，百济神州也将通过进一步推进联合用药的临床试验，来探索不同抗癌机制之间 “1+1 大于 2” 的可能性。汪来透露，在肿瘤免疫疗法领域，百济神州将重点探索多种疗法与 PD-1 单抗百泽安的联用。在实体瘤中，百泽安是百济神州的基石，在血液瘤中，这个基石则是 BTK 抑制剂百悦泽，因此，接下来许多实体瘤药物的研发项目中，百济神州都会涉及围绕 PD-1 单抗的联合用药；在血液瘤中，百济神州也将探索百悦泽与其它药物联用的可能性。“我们相信，对于肿瘤来说，单药不会是最好的治疗方式，联合治疗才会是最终的出路。”
汪来透露，百济神州 TIGIT、OX40、sitravatinib、ZW25 以及 HPK1 项目，都正在或计划进行和 PD-1 单抗联合用药的临床试验，其中一部分即将展开 III 期临床。百济神州希望在这些大量的联用临床试验中，找到真正意义上能够把肿瘤免疫治疗响应率从 10%-30%，提高到 40-50%，甚至 60%-70% 的革命性疗法。
“为患者做最好的抗癌药，逐步将肿瘤变成一种慢性疾病，让得了肿瘤不再等于被宣判死刑。这正是百济神州的愿景所在。”
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