“一箭双雕”攻击肿瘤细胞，蛋白降解新靶点能否超越PD-1/PD-L1？|独家专访浙江大学夏宏光
近年来，蛋白降解技术正在攻克一个又一个 “不可成药” 的靶点，受到工业界和学术界的追捧。
不限于 “不可成药” 靶点，蛋白降解技术对于现有靶点同样具有无可比拟的优势。
日前，浙江大学医学院 / 良渚实验室夏宏光博士领衔的研究团队在 Nature Communications 上发表蛋白降解最新研究。这项研究的创新性在于鉴定了一种新的 PD-L1 蛋白 E3 泛素连接酶 ARIH1、阐释了 EGFR-GSK3α-ARIH1 信号通路调控肿瘤免疫的全新机制。
（来源：Nature Communications）
“这项研究的临床意义在于 ARIH1 有望成为肿瘤免疫治疗的潜在新靶点，如果可以找到一种诱导 ARIH1 高表达的候选药，那么这种候选药具有潜在的免疫治疗效果。” 夏宏光说。
ARIH1 治疗潜力如何？产业化进展如何？蛋白降解或者选择性自噬的发展前景又如何？
就此，生辉独家专访了浙江大学医学院良渚实验室夏宏光研究员。
夏宏光博士师从美国科学院院士袁钧瑛教授，从事选择性自噬和靶向底物降解研究 15 年之久。其研究方向主要集中于选择性自噬调控神经退行性疾病、肿瘤、衰老等疾病的功能与机制研究，以及相应的靶向药物开发。夏宏光博士曾与马大为院士合作开发第三代 EGFR 小分子抑制剂，获得中美新药临床批件，目前该药已经完成临床 I 期试验。
图 | 浙江大学医学院 / 良渚实验室研究员夏宏光博士（受访者提供）
“一箭双雕” 攻击肿瘤细胞
“PD-1/PD-L1 已经成为肿瘤免疫治疗的基础性药物，但是仍然具有一定的局限性，包括单药临床响应率低、价格昂贵、耐药性等。对于 PD-1/PD-L1 无效或者是耐药的患者来说，利用小分子药物选择性降解肿瘤表面的 PD-L1 蛋白策略有望成为肿瘤免疫治疗的有效补充”，夏宏光说道。
与 PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂不同，该研究另辟蹊径，利用人体泛素 - 蛋白酶体系统实现了对 PD-L1 蛋白的选择性降解。
在研究中，研究人员发现了一条调控肿瘤免疫的全新信号通路 EGFR-GSK3α-ARIH1，并鉴定了一种可以选择性降解 PD-L1 的 E3 泛素连接酶 ARIH1。
研究显示，利用自研的第三代 EGFR-TKI 抑制剂通过 EGFR-GSK3α 通路诱导 PD-L1 蛋白磷酸化水平增加，促使 PD-L1 与 ARIH1 结合，从而给 PD-L1 蛋白贴上泛素标签，通过蛋白酶体降解。（泛素相当于蛋白的死刑判决书，贴上这个标志后，该蛋白就会被送去蛋白酶体降解。）
图 | EGFR-GSK3α-ARIH1 信号通路调控 PD-L1 的蛋白酶体降解（来源：上述论文）
更重要的是，研究进一步提示，ARIH1 能够实现对肿瘤的双重攻击，不仅可以调控 PD-L1 蛋白降解，同时还能将 “冷肿瘤” 变为 “热肿瘤”，重塑肿瘤微环境，有望实现 “一箭双雕” 的治疗效果。
以往的研究显示，PD-1/PD-L1 单抗药物的最大治疗瓶颈就在于，药物只对热肿瘤有效，而对冷肿瘤 “束手无策”，而 ARIH1 诱导剂有望破解这一难题。
接下来，夏宏光团队将会着手筛选 ARIH1 诱导剂，并进行临床前疗效验证。“如果可以找到诱导 ARIH1 高表达的药物，并证明其临床功效，那么这种诱导剂可能具有广谱的治疗肿瘤的效果，很有可能补充甚至替代 PD-1/PD -L1 单抗药物”，夏宏光看好 ARIH1 诱导剂的治疗潜力。
两项科研成果已落地
夏宏光在选择性自噬和靶向底物降解研究领域已经扎根了 15 年之久，多年的研究生涯让他认识到，“细胞自噬药物” 一定是选择性自噬调控化合物。
“细胞自噬既可以降解蛋白质，又可以降解细胞器。但是我们发现如果想要成药，则需要利用选择性自噬，才能符合药物的安全有效的要求。” 夏宏光说。
“靶向底物降解” 是夏宏光团队的一个研究分支，该领域是对 “靶向蛋白降解” 的拓展，不仅包括蛋白，也包括细胞器的靶向降解。
2020 年 11 月，夏宏光团队在 Nature Communications 上发表了关于 “线粒体自噬缓解老年痴呆症（AD）的功能和机制” 的研究文章。在这项研究中，他们发现了一种安全有效、作用机制清晰的线粒体自噬诱导剂 UMI-77，并进一步揭示 MCL-1 是一个治疗老年痴呆症的新靶点，诱导线粒体自噬是治疗老年痴呆症（AD）的有效策略。
“线粒体自噬可以选择性降解破损的线粒体，促使健康线粒体的再生。大量研究提示线粒体与多种疾病相关，包括 AD、自身免疫疾病、糖尿病等。因此，线粒体自噬对于多种人类重大疾病具有潜在的治疗效果”，夏宏光十分看好线粒体自噬的临床潜力。
基础研究不应该只是一项实验室研究或者是一篇论文，其更大的价值在于走出实验室，发挥更大的社会价值。
夏宏光十分重视基础科研的临床应用和转化落地，多项研究已经相继进入产业化阶段。
他告诉生辉，这些研究成果受到了多家专业投资机构青睐，目前已成立了公司并完成了天使轮融资，正在推进两条管线的开发，针对肿瘤、自身免疫疾病和老年痴呆症开发 “First-in-Class（FIC）” 药物。
其中线粒体自噬是其核心管线，具备 FIC 潜力，预计到 2025 年申报 NDA；另一条管线就是 ARIH1 诱导剂，现阶段已经全面启动针对该靶点的药物筛选和开发，预计一年内会初步筛选出一些先导化合物并验证其安全性和有效性。
“选择性降解” 将会大放异彩
有业内人士指出：“靶向蛋白降解技术有望成为小分子药物的下一个热点”。而 “靶向底物降解技术” 将是对 “靶向蛋白降解技术” 的重要补充和提升。
自噬和泛素－蛋白酶体系统是生命体内的两大天然 “垃圾焚烧厂”。细胞自噬通过溶酶体路径将破损蛋白、细胞器、细胞内容物降解掉，然后回收物质，释放能量；而泛素－蛋白酶体系统是细胞内蛋白质降解的主要途径，参与了细胞内 80% 以上蛋白质的降解。
不过，天然状态下的自噬和泛素－蛋白酶体系统并不具备成药潜力，主要是因为缺乏选择性，往往会杀敌一千自损八百，无法达到成药的安全性和有效性。
“选择性自噬或者靶向降解对多种疾病具有治疗潜力，未来前景不可限量。比如说，蛋白降解技术可以将不可成药靶点产生的致病蛋白降解掉，是未来小分子药物最重要的研究方向之一，理论上对任何疾病都具有治疗能力。而靶向底物降解技术将进一步完善和补充靶向蛋白降解技术，提升和拓展药物的疗效与适应症”，夏宏光说。
对于选择性自噬和靶向底物降解技术的产业化现状，“国内 PROTAC 技术产业化主要跟跑美国，未来可能会面临着同质化竞争窘境。我更看好真正的 FIC 药物，从科学研究发现开始，再到实现药物产业化。现在，国内的科研水平已经达到了一定水平，我认为基于基础科研的 FIC、BIC 候选药物会更具有潜力和竞争优势”，夏宏光说道。
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