外科医生案例谈 | 争议中前行的骨形成蛋白（BMP）

文章来源：思宇医械观察

作者：江研伟

正文字数：3073字

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随着人均预期寿命的延长，脊柱融合数量显著增加。在美国乃至全世界，固定融合手术都是脊柱外科最常见的手术方式，仅仅美国每年的手术量便可达到四十五万。应用诸如钛网及钢板、钉棒等脊柱内固定材料仅可以使患者症状获得短期的稳定，脊柱长期的生物学稳定则需要骨质融合生长。尽管外科固定技术已经取得了巨大进步，仍有10％至15％的患者发生骨不连导致融合失败。

外科医生通常使用移植物促进骨融合。移植材料必须具有足够的骨传导和骨诱导活性以促进愈合。成骨细胞可以在支架上生成新骨（骨传导性），并刺激干细胞或骨祖细胞分化为成骨细胞（成骨诱导）。

目前自体骨移植（最常见是取髂骨块）是最常见骨移植方法。自体骨天然具有骨诱导和骨传导特性，并且感染和排斥的风险较低。但是自体骨移植的缺点也是显而易见的：手术时间的延长和增加了医源性损伤的风险。虽然人工骨的使用可以减少医源性的损伤，但是使用后发生感染和排斥反应的机率显著增加，人工骨的不良的骨传导性也是引起融合失败的重要原因。已有材料的缺陷促进人们寻找其他替代方法或改良方法。

（图：BMP的分类和功能）

（图片来源：Medscape）

BMP（Bone-Morphogenetic Proteins骨形成蛋白）是具有骨诱导活性的独特细胞因子组，属于转化生长因子β（TGF-β）超家族。

1965年，Urist证明了BMP具有诱导啮齿动物软骨和骨骼异位分化的能力。当与间充质干细胞上的跨膜受体结合时，BMP诱导分化为骨祖细胞并形成新的骨骼。在1990年代初期对BMP基因进行测序和克隆后，工业化大规模生产不同类型BMP成为可能。

在过去的十年中，已经鉴定出20种具有各种骨骼和软骨刺激特性的人类重组BMP（rhBMP）。此后，许多试验和案例评估这些生物制剂在脊柱融合中作为自体移植的佐剂或替代品的作用。FDA在2002年批准BMP-2（INFUSE, Medtronic使用在腰椎前路（Alif）进行临床应用，随后BMP7(OP-1, Putty, 史塞克)通过人道主义豁免的方法也开始小范围临床应用。

（图表 2）

 （图片来源：https://www.publichealthwatchdog.com/wp-content/uploads/2014/02/spinal-fusion-surgery-nerve-injury.jpg）

 争议中的off-label的应用

虽然FDA最早批准BMP-2仅仅应用于的腰椎脊柱前路手术（Alif），并且对手术的节段做了明确的限制。但是INFUSE的应用早期的良好效果促使北美脊柱外科医生探索该产品在脊柱其他领域的应用。

INFUSE在颈椎前路（ACDF），颈椎后路手术， 腰椎的后路以及侧方入路（Plif及Tlif）中都进行了大量应用。事实上FDA并没有批准这些适应症，至少由80%的BMP-2应用是off-label的。在2002年，BMP-2的使用只有429例， 占所有的脊柱融合手术的0.69%。到了2006年， 数目快速增长到惊人的17623例，占到所有脊柱手术的24.3%，所有脊柱翻修手术的36.6% 

（图表 3 BMP在脊柱手术中使用比率）

尽管大量BMP的使用可能会促进骨融合可以提高手术的成功率，但对该类药物可能存在的并发症并没有进行有效的评估，如骨形成失控，BMP抗体形成，骨吸收，免疫原性，泌尿系统并发症和恶性肿瘤的风险均未充分评估。此外多数早期的BMP的临床试验是由厂家赞助，在研究设计可能存在缺陷，临床结果可能存在偏差。BMP商业化的广泛应用带来的是住院费用的显著增加。据统计，增幅最明显的是颈椎前路手术，使用BMP组的平均费用是$46112, 不使用BMP组的平均费用是$31179。在颈椎后路，胸椎和腰椎方面，使用BMP组的住院费用的也分别增加了13.98%至37.24%不等。

从2006以来开始逐渐出现一系列关于rhBMP-2并发症的研究。在一些研究中， BMP使用的不良反应率甚至高达20%至70%不等。严重的并发症发生率最终促使 FDA发布了关于rhBMP-2使用的警告：在颈椎前路手术可能出现严重的呼吸困难和颈部水肿。随后，美国司法机构还介入调查是否存在“inducement paid to doctor to use INFUSE(BMP-2)”。某个著名的脊柱外科医生因为相关的丑闻而从知名的Journal of Bone and Joint Surgery杂志撤稿。

在2011年，斯坦福的Carragee教授发表了关于BMP-2在脊柱外科的应用的回顾性研究结果[2]。该研究认为，同独立研究比较，13个由厂家支持的研究中报道不良反应极低，可能存在统计方法上的偏倚。文章还显示在颈椎前路手术中， BMP-2组的相对于对照组不良反应发生率要高出40%。研究数据的巨大差异还引起诸多学者对由厂家支持的临床研究以及医疗器械的off-label使用的反思[3-5]。随着FDA的官方警告以及在Spinal Journal 研究结果的发布，BMP的使用率显著下降。到了2013年，在所有脊柱融合手术当中，BMP的使用率下降到14.36%[6]。美敦力公司也因此陷入大量法律纠纷。截至2017年，已有超过10000人起诉美敦力，其中相当部分的起诉原因是“off-label”应用导致的严重并发症。

（图表 4 美国BMP在脊柱手术中使用比率趋势变化.[7]）

小结

骨形成蛋白（BMP）可观的临床需求成功支持了它的商业化应用，作为一个相当成功的医疗项目，它给美敦力公司带来了巨大利润。应该来说，促进脊柱手术骨融合的临床需求是真实存在，BMP的临床效果也是显著的。即便因负面报道而导致临床使用率的下降，BMP在2013年美国所有脊柱融合手术当中仍有高达14.36%的使用率。考虑到BMP高昂的费用以及脊柱手术总体需求，如果在全球市场有效推广，BMP的商业价值仍然不容小觑。 

虽然目前骨形成蛋白（BMP）尚未引入国内，但是BMP从早期的高速发展到“off-label”的广泛使用，从引发争议到使用率逐渐下降。整个过程值得国内医疗器械从业人员关注。无论在医疗创新还是患者享受创新技术的角度，“off-label”的使用都是有一定积极意义的。但是与之伴随的风险同样不容忽视——“off-label”的使用必须伴随着一系列形式的“监督”包括：患者注册，观察性研究和高质量的多中心随机对照研究。除了官方机构，同行评估的专业杂志也是监督的有效形式。合理的“off-label”拓展和科学有效的监督有利于医疗器械的迭代进步。

参考文献：

[1] Cahill K S, Chi J H, Day A, et al. Prevalence, complications, and hospital charges associated with use of bone-morphogenetic proteins in spinal fusion procedures[J]. JAMA, 2009, 302(1):58-66.

[2] Carragee E J, Hurwitz E L, Weiner B K. A critical review of recombinant human bone morphogenetic protein-2 trials in spinal surgery: emerging safety concerns and lessons learned[J]. Spine J, 2011, 11(6):471-91.

[3] Spengler D M. Resetting standards for sponsored research: do conflicts influence results?[J]. Spine J, 2011, 11(6):492-4.

[4] Dimar J R, 2nd, Glassman S D, Burkus J K, et al. Reply to "A critical review of recombinant human bone morphogenetic protein-2 trials in spinal surgery: emerging safety concerns and lessons learned"[J]. Spine J, 2011, 11(11):1082-3; author reply 1083-6.

[5] Schnurman Z, Smith M L, Kondziolka D. Off-label innovation: characterization through a case study of rhBMP-2 for spinal fusion[J]. J Neurosurg Spine, 2016, 25(3):406-14.

[6] Guzman J Z, Merrill R K, Kim J S, et al. Bone morphogenetic protein use in spine surgery in the United States: how have we responded to the warnings?[J]. Spine J, 2017, 17(9):1247-1254.

[7] Martin B I, Lurie J D, Tosteson A N, et al. Use of bone morphogenetic protein among patients undergoing fusion for degenerative diagnoses in the United States, 2002 to 2012[J]. Spine J, 2015, 15(4):692-9.

江研伟

福建医科大学附属协和医院神经外科脊髓脊柱组核心成员；

长期从事颈椎病及腰椎病的诊治和微创手术，精准手术经验 丰富；

获第一届中国CMIA医学创新大赛一等奖；

中国颅内动脉瘤计划创新大赛三等奖；

已获国家实用新型专利及发明专利5项；

以第一作者发表SCI论文3篇；。

目前主要研究：计算机数据智能分析、三维模拟手术，微创手术器械改良。

编辑｜戚万琪

排版｜Mia

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