科学揭秘：我们为什么会衰老 | 系列（一）
编者按：
当我们老去时，头发会慢慢花白，皮肤出现褶皱，肌肉逐渐松弛，骨骼变得脆弱……我们的身体各个部分都在悄然发生着变化。但衰老并非我们表面上看到的那样简单，而是一个极其复杂的过程。这种复杂性导致目前至少有300种衰老理论。那么，我们能够找到衰老的秘密进而暂停甚至逆转衰老进程吗？《知识分子》近日将刊发一组和衰老研究有关的文章，敬请关注。
编译 | 沈庞
责编 | 程莉
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生老病死，是人类最早感知到的自然规律。我们随时都能观察衰老对别人的影响，同时体验它对自己的影响。但是，为什么生物体会存在衰老？它是如何发生的？在生物医学上，大多数有关衰老的理论都在试图回答这个问题。
长期以来，人们一直有一个普遍的错误认识，即认为衰老是不可避免的身体内在程序。但至少依据目前所知，很少证据表明存在这样的基因程序，并且从理论上也难以说明它为何存在。
支持衰老先天说法的人可能会引用一些研究，比如通过线虫鉴定得到影响寿命的基因。再如Cournil 和Kirkwood在2001年发表的关于人类寿命存在遗传效应的研究。乍看之下，它们似乎支持程序性衰老的想法。但是Kirkwood在之后的研究中发现，即使基因型相同的线虫，施以环境控制后，衰老表型和个体寿命的结果是有极大差异的。另外，同卵双胞胎的衰老表型之间也存在显著差异。这些显然都不支持衰老程序论。
此外，还有一些细胞分子水平的研究，比如端粒研究。端粒是DNA上的一段保护序列，每复制一次DNA，端粒就会减少一段。一旦端粒被耗尽，那么细胞就无法复制，甚至凋亡。它像是能“计数”细胞分裂，从而控制细胞衰老的“时钟”。根据端粒的研究，有人提出所谓“复制性衰老”（replicative senescence）。即正常的细胞的寿命由端粒决定，也许它是作为一种防止无限复制的肿瘤细胞，形成的保护机制。这听上去也很支持程序性衰老。但是，之后的研究表明，实际情况是细胞凋亡更多是由于DNA损伤而非端粒损失。
相比起衰老程序论，有关后天因素影响衰老的研究更多。比如饮食限制（Dietary restriction, DR）研究。这种实验的影响结果显著，饮食限制能够导致实验动物寿命增加50%。和基因程序相比，DR的动物更能够改变基因的表达。当然，也有研究指出，通过饮食限制延长生命的机制仍然扑朔迷离。
幸运的是，最新的衰老研究使得衰老的生物理论基础显著简化，但衰老的内在复杂度仍然是一个显著的挑战。在分子水平上，研究主要集中在一些重要的大分子损伤机制。主要理论有以下几个：
体细胞突变理论（Somatic Mutation Theory）
由于DNA突变率的存在，许多研究认为寿命增长会增加体细胞DNA损伤，寿命长短和DNA修复之间存在显著关系。无论在细胞还是分子水平上，DNA修复能力都是衰老速度的一个重要决定因素。其中特别值得一提的是对核糖聚合酶（PARP-1）的研究，PARP-1是细胞中对DNA损伤直接做出反应的关键角色。早在20世纪90年代末，跨种间和种内的高水平PARP-1活性与长寿命之间的相关性就有所报道。
端粒损耗理论（Telomere Loss Theory）
在许多人体细胞组织中，随着年龄的增长，细胞分裂能力会发生下降。Kim等人在2002年指出其原因是DNA的端粒保护。由于端粒逐步缩短导致细胞分裂减慢。另一方面，不会减速分裂的细胞，比如生殖细胞（在睾丸和卵巢）和干细胞中会表达并制造端粒酶，它会修复DNA的端粒。有学者进一步认为，体细胞端粒作为一个细胞内在分裂的“计数器”，也许是为了保护我们避免细胞分裂的失控，比如癌症。这个保护机制的代价便是造成衰老。也有其他研究指出细胞的氧化应激反应，或者其他对生物微环境的应激都可能加速端粒的损失。
线粒体理论（Mitochondrial Theory）
Wallace在1999年提出线粒体DNA（mtDNA）的突变会随年龄积累，这也是造成细胞衰老的重要因素。之后，有许多文献都反应了这点。研究中发现，细胞年龄的增长与细胞中细胞色素C氧化酶（cytochrome c oxidase，COX，一种和细胞呼吸直接相关的蛋白）缺陷正相关，而这是由mtDNA突变导致的，它们在人类肌肉细胞、脑细胞、肠细胞等的存在均有报道。若细胞中的mtDNA突变达到较高水平，即能阻碍细胞ATP生产、生物能量的供应。
蛋白质改变理论与废料积累理论（Altered Proteins Theory and Waste Accumulation Theory）
生命过程中，蛋白质的新陈代谢是必不可少的。为了保护细胞的正常功能，新生蛋白质的同时会去除损坏或多余的蛋白质，这是显而易见的。诸多医学领域的研究已经发现，蛋白质的代谢能力会随着年龄推移而下降，其中还包括一系列老年疾病，如白内障、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病。Carrard等人在2002年发布了“蛋白酶、蛋白质的活性随着年龄增长而功能下降”的证据。之后在2003年，Soti和Csermely也发现了分子伴侣蛋白与衰老的关系，即分子伴侣蛋白会因为人体进入衰老而活性降低，或者反过来说，因为分子伴侣蛋白活性降低，所以人体进入衰老。随后，Terman和Brunk进一步认为，它们仅是细胞废料中的一部分，更广的视角应在于细胞的“垃圾处理”过程。
衰老网络理论（Network Theories of Aging）
通过以上理论，我们已经可以看到细胞衰老存在多种复杂的机制。在实践中，大多数的研究仍主要集中在单一的机制上。这显然限制了对衰老过程的观察。所以，Kirkwood等人提出衰老网络理论，认为多种生命机制和细胞病变共同造成了衰老，它们之间有相互协同的作用，网络理论着重研究它们之间的作用。比如：mtDNA突变随年龄逐渐积累，导致ATP含量逐步下降同时活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）增多。这也使得细胞内蛋白质应激损耗，并且积累废料。这些损耗可以由增殖活跃的组织细胞通过有丝分裂进行稀释，但同时活跃的DNA复制也使得体细胞突变与端粒侵蚀频率增高。
这种网络观察法的优势是能涵盖各种细胞衰老的机制，而且也适用于不同的物种之间的差异，或特定类型的分子损伤。
以上理论虽然都能解释衰老是细胞内外损伤造成的结果，但它们还无法绕开另一个问题，即细胞自我凋亡或自噬。不同于细胞坏死，在一般情况下，组织中的细胞能够被生物信号诱导主动进入细胞凋亡程序。事实上，年老的器官细胞里，凋亡水平同样是增加的，这又是为什么？
不少研究认为，它们也是由于更长久的细胞损伤积累导致的。但更可能的解释是，细胞凋亡反映的是一种保护机制。这个重要的问题涉及到细胞对损伤的反应。在某些情况下，特别是增殖型组织的干细胞，如骨髓和肠上皮细胞等，受损的细胞将构成明显的肿瘤威胁。这大概是为什么这样的细胞往往会通过启动细胞凋亡来应对DNA损伤的响应。如果这样解释的话，衰老就能看做是一种对癌症的保护机制，而不是衰老导致癌症。其中的因果箭头将被颠倒。
生命在衰老和癌症之间做出权衡，即表现为删除和维护受损的细胞之间的平衡。对此，Tyner等人在2002年发表的研究中，采用了p53突变型小鼠。这种基因突变的小鼠被大大降低了癌症发病率。但同时，他们也表现出更快的衰老，包括肝、肾、脾、睾丸等各种组织细胞的衰老加速，同时也有皮肤的厚度、毛发生长速度、伤口愈合速度等表型的下降。
衰老在医学上可以被定性为一个渐进的、广义的功能受损，包括环境对身体的压力增大，身体的脆弱性、生育能力的下降以及疾病和死亡风险的增大。因此，当我们用进化论的视角看这件事时便会产生这样的疑问：为什么身体的衰老功能没有被自然选择更有效的排除呢？
这个问题在上世纪末的时候就已经有不少讨论。重点是，在野生动物种群中的调查表明，个体很少有能够存活到年龄衰老退化的时候。对于大多数自然动物种群来说，外在环境死亡风险，比如恶劣环境、捕食、饥饿、疾病、寒冷等情况，使得死亡总是发生在“衰老”之前。这意味着：自然选择没有淘汰衰老过程的必要；或者衰老在野外也许不能算是一个显著的死亡因素；亦或自然不需专门在生物基因中编排衰老过程，即使它可能有益，因为自然选择通常不会“看到”衰老的作用。反之，如果不死基因或者长寿基因是存在的，那么野生物种也无法获得其带来的好处。所以，人类在这个领域似乎是独树一帜。
不过，自然界总是存在例外值得思考。比如一次性繁殖的动物——太平洋鲑鱼。它们可谓是 “不要命”的极端例子，即在一次生育后即表现出程序性衰老和死亡。太平洋鲑鱼显然已通过自然选择把它们的一切利益关系孤注于单一回合的繁殖。它们出生后的第一阶段致力于增长和获取生殖所必需的资源。一旦到达第二阶段，它们会调动一切可用资源，最大限度地提高繁殖成功率，即便这会使它们严重衰老、受损以及死亡。
再比如，有一些不死的动物，比如水螅（Hydra，和神话里的“九头蛇”同名）。它们的衰老速度非常缓慢甚至可以忽略。研究者Martinez在1998年发表文章称，对它们个体观察超过4年的期间，没有发现任何衰老迹象，无论是在生存或繁殖率方面。这极有可能和水螅的细胞结构有关——它的生殖细胞和体细胞组织之间没有真正的区别。
回到人类，我们还有一个观察衰老的内部视角。由于我们是宿主，所以还可以考虑体内的微生物如何影响机体的寿命。Heintz和Mair曾在2014年回顾了无脊椎动物中的微生物直接和间接影响宿主基因组，从而影响寿命的研究。这些新兴的进展将带给我们探讨衰老更多的可能。
最后，我们探讨了这么多衰老机制，回过头来或许会发现更基础的结论。衰老发生的原因如果用热力学阐述是很简单的，即生命存在终会远离热动力平衡。生命系统的稳定性会不断受到广泛的内部和外部的压力，并在这些情况下慢慢崩溃。除非我们积极去维护它，不断的努力维持平衡，但总有更重要的生存竞争需要面对。生物原本即被编程为“生存，远离死亡”。因此衰老不是被DNA编程的结果，而是DNA编程失败的结果。
衰老研究的中心悖论是，它关注的是一个普遍存在的生命过程，却直接违背生存的基本目的，让维持生命系统最终失败。然而我们看到，生命系统从未放弃过抗争。所以我们还有需要更多的研究。正如诗歌《尤利西斯》所云：生命会被时间消磨，被命运削弱；但我们依然奋斗、探索、寻求，而不屈服。
参考文献：
[1] Thomas Kirkwood. Understanding the Odd Science of Aging. 2005, Cell, Vol. 120, 437–447.
[2]Rafael de Cabo,Didac Carmona-Gutierrez, Michael N. Hall, etc. The Search for Antiaging Interventions- From Elixirs to Fasting Regimens. 2014, Cell Vol.157, June 19, p1515-1526.
[3]Caroline Heintz, William Mair. You Are What You Host: Microbiome Modulation of the Aging Process.2014, Cell Vol.156, January 30,p408-411.
[4]Carlos Lopez-Otin,Maria A.Blasco,Linda Partridge, etc. The Hallmarks of Aging.2013,Cell Vol.153, p1194-1208
[5]David C.Rubinsztein,Guillermo Marinand,Guido Kroemer. Autophagy and Aging. 2011,Cell Vol.146, p682-691.
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