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导 读
今天，人们同时听到两个似乎不同的意见，中国用两百多病人做的严格双盲试验，不显示瑞德西韦有明显治疗作用，而美国宣布用一千多病人做的试验认为有一些作用。到底专家怎么看。病人数提出严肃问题，美国集中力量做很少几个药物，中国一窝蜂上了最多五百个药物，其中绝大多数是无稽之谈，所以一些著名人物推动无意义的药物损害了中国病人的利益。
撰文 | 甘 蔚
责编 | 李 娟 陈晓雪
4月29日，学术期刊《柳叶刀》发布了曹彬和王辰为通讯作者的一篇论文，报道了在武汉10家医院的237名平均年龄65岁的成人患者中进行的抗病毒药物瑞德西韦的试验结果。这是该药物的第一项随机双盲对照试验。试验结果显示，与安慰剂相比，瑞德西韦未能加速新冠疾病重症住院患者的恢复。当天更早一些，研发瑞德西韦的吉利德公司发表声明称，美国过敏和传染病研究所（NIAID）主持的一项临床试验得到了 “积极的数据”。NIAID随后发表的简报称，在包含1063名新冠肺炎患者的临床试验中，接受瑞德西韦的晚期新冠肺炎患者的康复速度快于接受安慰剂的患者。此外，吉利德公司开展的一项试验提示，在获得同等疗效的情况下，可以缩短瑞德西韦的用药时长。那么，应该如何解读这三项临床试验？多位专家表示，中国的临床试验因入组人数太少而提前结束，很多结果没有显示出临床意义着实可惜，美国适应性试验需要进一步分析其样本构成等详细结果，还需要综合更多高质量的研究，以更好地了解瑞德西韦的临床价值。
入组人数不足的中国研究：瑞德西韦无明显益处
新冠疾病疫情在全球已经蔓延了四个月，瑞德西韦是世界范围内快速进入临床试验的少数药物之一。疫情开始最早的中国启动了瑞德西韦针对新冠肺炎的全球第一个随机双盲安慰剂对照的临床试验。在这项研究中，所有患者都接受了标准治疗，包括洛匹那韦-利托那韦、干扰素和皮质类固醇。“我们的试验发现，尽管瑞德西韦安全且耐受性良好，但与安慰剂相比，它并没有提供显著的益处。这不是我们所希望的临床结果”，领导这项研究的中日友好医院、首都医科大学的曹彬教授说，“武汉成功控制了新冠疫情，最终453名目标患者中只有237名能够入组。此外，由于疫情期间床位有限，大多数患者在病程后期才入组，我们无法充分评估病程早期使用瑞德西韦的临床益处。未来的研究需要进一步明确瑞德西韦对新冠重症患者的治疗效果，比如在疾病早期使用，或者采用更高剂量，或者与其他抗病毒药物或中和抗体联合治疗，是否会更有效。”瑞德西韦最初是为治疗埃博拉病毒而研发，通过干扰病毒的扩增方式阻止其在宿主体内的增殖。之前的研究表明，瑞德西韦能有效阻断新冠病毒的体外复制，并具有抗其他冠状病毒感染（如SARS、MERS）的活性。新冠疫情发生后，美国和日本一些同情用药的报道也显示出瑞德西韦对一些新冠重症患者的益处。这项临床试验的参与者是于2020年2月6日至3月12日期间纳入的237名新冠肺炎重症患者，他们在症状出现后的12天内入组，胸部影像学检查证实出现肺炎，且氧饱和度为94%或更低。参与者中59%为男性，41%为女性。参与者被随机分为两组，一组每日注射瑞德西韦(158名患者；第1天200毫克，第2-10天100毫克)，另一组每日注射安慰剂(79名患者)。持续治疗时间均为10天。通过使用6级临床状态量表，研究人员评估了参与者在28天内的临床改善（与入院状态相比至少有两级改善）所需时间。6级临床状态分别为：1=出院或符合出院标准；2=住院，但不需要吸氧；3=住院，需要吸氧；4=住ICU，需要无创通气/经鼻高流量氧疗；5=住ICU，需要体外膜氧合（ECMO）和/或有创机械通气；6=死亡。两组间临床改善的时间无统计学显著差异。瑞德西韦治疗组平均临床改善时间为21天，安慰剂组为23天。试验次要结果显示，在发病10天内给药的患者中，接受瑞德西韦的患者似乎比接受安慰剂的患者恢复得更快(平均临床改善时间为18天vs 23天)，尽管这一差异没有统计学意义。两组间28天内的死亡率相似，瑞德西韦治疗组有14%的患者死亡，而安慰剂组有13%的患者死亡。不过，在次要结果中，发病10天内接受瑞德西韦治疗的患者的死亡率（11%）低于接受安慰剂的患者死亡率（15%），但这一差异也无统计学意义。在次要结果中，瑞德西韦治疗组患者使用有创机械通气的持续时间相比安慰剂组更短(平均7天vs 15.5天)，尽管两组间无显著差异。两组间在氧气支持持续时间、住院时间、出院所需时间、或死亡时间方面没有显著差异。与安慰剂组相比，瑞德西韦治疗组并未显著降低患者体内的新冠病毒载量。在药物安全和耐受性方面，两组间出现不良事件的比例无差异。瑞德西韦治疗组的患者中发生严重不良事件的总比例低于安慰剂组。但是，瑞德西韦治疗组有更多的患者因不良事件而停止治疗，比如胃肠道症状（恶心、呕吐）和心肺衰竭。研究人员在论文中指出了该试验的几个局限性，比如过早终止试验不足以检测到临床结果的差异，并且由于当时缺乏数据，该研究无法判断是否存在瑞德西韦敏感性的下降，而这会影响其有效性。另外，试验患者频繁接受皮质类固醇，这可能会促进病毒增殖，如同在SARS和MERS中观察到的那样。“这项双盲、有安慰剂对照组、多中心的随机试验研究设计得很好，进行得也很好，具有很高的方案依从性，也没有缺失随访。该项试验结果缺乏统计学意义，意味着所得到的发现是不确定的。”英国医学研究委员会/国家健康研究所、英国爱丁堡大学的 John Norrie 教授在相关评论中说。“他（曹彬）现在这个试验有点可惜了。”腾盛博药的联合创始人洪志评论说，因为该研究入组人数过少，一些看起来很有希望的结果未能显示出统计学意义，比如在发病10天内给药的患者中，接受瑞德西韦的患者似乎比接受安慰剂的患者恢复得更快，平均临床改善时间提到了5天。“如果样本量再大一倍的话，可能会达到统计学的意义。” 洪志说。
值得一提的是，就在王辰和曹彬团队的上述论文上线前几个小时，吉利德公司发表了一项声明，宣布由隶属于美国国立卫生研究院（NIH）的美国过敏和传染病研究所（NIAID）主持的一项研究得出了 “积极的数据”，并称 “该试验已达到其主要终点，NIAID将在即将举行的简报中提供详细信息”。NIAID 主持的这项研究是美国第一个试验性治疗新冠疾病的临床试验，开始于2月21日，被称为ACTT试验（the Adaptive COVID-19 Treatment Trial，新冠肺炎治疗适应性试验）。NIAID当天随后发布的简报称，接受瑞德西韦的晚期新冠肺炎患者的康复速度快于接受安慰剂的患者。该试验纳入了1063名住院的新冠患者，最终共有68个研究点加入了这项研究，其中美国有47个，在欧洲和亚洲的其他国家有21个。根据该简报，负责监督试验数据和安全性的独立委员会（DSMB）于4月27日的会议中指出，该随机对照试验的初步数据表明，相比安慰剂组的患者，瑞德西韦组的患者恢复（指出院或恢复正常活动所需时间）得更快：瑞德西韦组平均恢复时间为11天，比安慰剂组的平均15天要快31％，具有统计学意义；瑞德西韦组的死亡率为8.0％，而安慰剂组的死亡率为11.6％（p = 0.059）。该试验的用药持续时间为10天。不过，NIAID的简报并未指出ACTT试验重症患者的比例。北京大学分子医学研究所教授罗金才向《知识分子》表示，“导致治疗效果差异的原因可能是多方面的，已经公开的数据显示：美国NIH实验的样本数超过一千，而王院士团队的病人三百例不到。当然，构成样本的病情严重程度及其平均指标等细节也值得进一步分析。” 洪志也指出，ACTT试验入组的是所有进医院的患者，基本上都是有症状的，但不一定都是非常严重的症状。而且，ACTT与上述中国临床试验主要终点的设置是不同的，它的主要终点指标为29天内的临床恢复时间，这里的恢复指三种情况：一，住院，不需要氧气支持；二，不住院，行动受限或需要氧气支持；三，不住院，行动不受限（不需要氧气支持）。这些因素都可能使两项试验的结果出现不同。“美国的这个临床试验结果表明轻型、普通型症状恢复的快，这应该反映了瑞德西韦这个产品的主要机制，即抑制病毒的复制。”方恩医药发展公司董事长张丹评论说。在4月29日的声明中，吉利德公司还提到，吉利德还在进行另外两项瑞德西韦的随机、开放标签、多中心3期临床试验，被称为SIMPLE试验。吉利德将很快公布第一项SIMPLE试验的初步数据，该试验在新冠疾病重症患者中进行，旨在评估瑞德西韦的5天输注方案与NIAID的试验或其他试验中使用的10天方案是否具有相似的疗效和安全性。第二项SIMPLE试验在新冠疾病中度症状患者中进行，旨在评估与标准治疗相比，瑞德西韦5天和10天输注时间的安全性和疗效，该研究的前600名患者的结果预计在5月底获得。吉利德公司的声明中指出，SIMPLE研究表明，在住院治疗的重症患者中，接受10天疗程瑞德西韦治疗与接受5天疗程相比，临床状况得到了相似的改善。两个疗程的治疗组均未发现瑞德西韦有新的安全隐患。对此，洪志评论说，这一结果有意义的地方在于说明用药的剂量可以减少，因为瑞德西韦的生产受限，价格也很昂贵，剂量减少可以让更多的患者用到。
对于美国和中国两个临床试验，张丹指出：“美国的这个临床试验是国际多中心，很多国际地区参加，因此入组速度快，病人多；而中国由于竞争的临床试验多，把有效的病人分散了，使得曹大夫更严格的临床试验设计没办法完成。”“除了不用和低质量的临床试验竞争外，美国的临床试验的另外一个优势是采用了适应性设计，在一定的规则情况下，可以进行多个产品的同步临床试验；也可以根据新冠病毒的更多认识，对临床试验进行修改，由独立的数据监察委员会破盲进行中期分析，看到了效果；另外，适应性设计，如果有其他可证明的药物有效，可以替换。总之，适应性设计特别适合新冠感染这种临床试验，随着对新冠病毒认识的加深，有新的信息可以加入进来，这个是固定设计做不到的，固定设计没办法根据病毒的新情况、新信息做调整。” 张丹说。张丹还表示：美国这个临床试验是由美国国立卫生研究院传染病与过敏研究所主导的，是科研单位发起的，不是工业界发起的，这带来两个好处：一是政府主导，行动快，资金充足，调动全球资源来做；第二，虽然科研单位发起的，但是质量达到了工业界的最高标准，这也给美国其他临床试验建立一个门槛。
“而中国的临床试验，在设计方面，执行方面，政府以及国家级的研发单位、学术机构没有起到多大的主导作用，特别是在面对新型未知、全球重大影响的疾病面前，如何发挥我们优势，集中力量做大事，在临床试验上面应该探讨。” 张丹继续说道。他认为，针对新型未知传染力强的疾病方面，要有一个国家队，要集医科院、军科院等和临床沾边的单位国家级的学术机构组建联合工作组，指导临床试验设计，运行，还和国际同类组织进行接轨。这个机构应该是常设机构，不仅是针对新发传染病，也针对慢性病，比如矽肺一般企业都不做。“目前中国的疫苗临床试验都是在CDC系统来做，达不到国际标准。所以建立这样一个组织，是必要的。为了配合这个组织，国家要建立国家级的伦理委员会，教育指导地方性的伦理。” 张丹指出，“以这次新冠病毒感染为例，没有中央伦理，也没有地方伦理，地方伦理太差，比如豆浆也可以做，伦理怎样就批准了呢？现在都是基于医院的伦理，每个医院的水平参差不齐不起，宝贵的资源都被浪费交了学费了。同时，这个伦理委员会也能直接支持多中心临床试验。从这次来看，咱们国家在新型疾病的临床试验方面，有相当的缺陷，这是我们做药物研发，中国产品走向世界的瓶颈。”一位在美国有着丰富临床设计经验的华人科学家告诉《知识分子》，他知道中国的试验结果后感觉很失落的。“是因为曹彬和王辰他们在做这个的时候非常希望试验能够成功，帮助中国树立一个标杆，建立一座灯塔。如果成功的话，对于整个中国的临床试验研究还是一个很大的推动。而且这个药本来我们也知道有一定成功的可能，机理方面是对得上路的。我们和美国FDA交流过，他们也认为这个是属于有可能成功的。而且在同一天，4月29号，美国的消息传出来是成功的。” “作者简介甘蔚，英国牛津大学人群健康系遗传统计与流行病学研究员，《健康学人》公众号（ID：healthcaresci）创始人。”
参考资料Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial The Lancet April 29, 2020
https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31022-9
NIH Clinical Trial Shows Remdesivir Accelerates Recovery from Advanced COVID-19 http://www.niaid.nih.gov
Remdesivir for COVID-19: challenges of underpowered studies. The Lancet April 29, 2020DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31023-0
Gilead Sciences Statement on Positive Data Emerging From National Institute of Allergy and Infectious Diseases’ Study of Investigational Antiviral Remdesivir for COVID-19
http://investors.gilead.com/news-releases/news-release-details/gilead-sciences-statement-positive-data-emerging-national
Gilead Announces Results From Phase 3 Trial of Investigational Antiviral Remdesivir in Patients With Severe COVID-19-- Study Demonstrates Similar Efficacy with 5- and 10-Day Dosing Durations of Remdesivir --https://www.gilead.com/news-and-press
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