狗狗嗅出新冠，靠谱吗？
英国研究人员称经过训练的狗可以非常灵敏地检测出新冠感染者。这则新闻一出，想必一些读者会对自家的 “旺财”、“二哈” 投去期许的目光——以后核酸检测的钱都省了。但更多人或许会心里嘀咕，这玩意儿能靠谱吗，怎么看都像是伪科学。
通过狗来检测新冠感染到底是怎么回事？真的如网上一些人说的那样，狗狗能闻出病毒，甚至比核酸检测还厉害吗？
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最近，多家媒体报道了这样一条新闻：英国研究人员称，经过训练的狗可以发现90%左右的新冠肺炎无症状感染者。
真的有这项研究吗？
这恐怕是很多人听到这个新闻的第一反应吧？毕竟让狗去 “嗅” 出新冠，颇有愚人节玩笑的 “气味”。
不过，这确实是个正经研究，也确实来自英国的研究组，是伦敦热带病医学院（London School of Hygiene & Tropical Medicine）与杜伦大学（Durham University）的研究人员们合作完成的，也有英国慈善机构 “医疗侦查犬”（Medical Detection Dogs）组织参与 [1]。
这一联合研究小组训练了6条工作犬，先让它们学习辨别新冠感染者与非感染者散发出来的气味差异。然后又通过 “盲测” 来考验工作犬们的学习成果，看看它们能否辨别出一份样本是来自新冠感染者还是未感染者。
研究成果与具体方法也以预印版论文的形式公布在了网上。不过，如果读者真去研究这篇预印版论文，就会发现网上关于这项研究的不少论述多有夸张，甚至存在一些错误。
闻的是气味而不是病毒
虽然这项研究确实存在，也来自正经科研人员，但在网上传播时却有不少细节被 “误报”，一些说法甚至完全偏离了研究本身。
其中特别要强调的一点是，工作犬们鉴别的是新冠感染者的气味，而不是新冠病毒本身。这涉及到生命体可以生成挥发性有机物——Volatile organic compounds（VOC）。无论是动物还是植物，都会自然产生一些挥发性有机物。物如其名，这些挥发性有机物在常温下就会进入气态，散发到空气中。很多动植物都依赖挥发性有机物做到个体间甚至是跨物种的交流。
生命体产生的挥发性有机物的具体组成，不仅与具体物种有关，也和该生命体的生理状态相关。理论上来说，我们可以通过分析患病个体与健康个体在释放挥发性有机物上的差别，鉴定出与某种疾病相关的 “分子标记”，之后就能利用这个 “分子标记” 为其他人做疾病诊断了。而狗由于其良好的嗅觉，只要通过训练来学会分辨病人与健康人间挥发性有机物的差异，也能帮着 “嗅” 出病人。
英国的研究组训练工作犬来鉴别新冠感染者，正是用了这一原理。注意，这里的理论基础是新冠感染者的挥发性有机物里有特殊的分子特征，工作犬们可以识别出来。也就是说，狗闻的是新冠感染者的 “气味” 特征，并不是在 “闻” 病毒。
由于不少新冠感染者出现过嗅觉失灵的症状，一些病人甚至在康复后很长时间嗅觉仍未恢复，英国的这项研究在网上转载时，就被一些平台说成是病毒直接与嗅神经结合，成了工作犬直接在 “闻” 病毒颗粒了。
这一说法大错特错。关于新冠感染如何导致嗅觉失灵，以及为何一些人康复后仍无法很快恢复嗅觉，曾经也有科学家怀疑是不是新冠病毒可以直接感染并破坏嗅神经细胞。但后来的研究发现，嗅神经细胞并没有新冠感染的受体ACE2，新冠病毒自然也没法进入这些细胞。最近的两个研究认为，病毒是感染了嗅神经的支持细胞，或者诱发炎症带来损伤，才是嗅觉失灵的直接原因 [2]。
目前没有充分的证据表明新冠病毒可以结合犬类的ACE2或感染它们的细胞，也不存在犬类嗅神经能通过与病毒颗粒结合，闻出病毒的情况。否则，为了这些四脚朋友的健康，科学家们要考虑的大概应该是要给工作犬们戴口罩，而不是让它们来辨别感染者。
狗比核酸检测厉害？
另一点要明确的是，这项研究并没有论证出工作犬们比核酸检测更厉害，或者可以取代核酸检测。
一种疾病检测优劣的关键指标有两个，灵敏度与特异性，新冠检测也不例外。灵敏度是指一项检测方法能有多大的能力，把阳性病人都检测出来。比如，在100个确实是阳性的新冠病人里，如果一种检测方法能查出90个，那么灵敏度就是90%。而特异性是指检测方法有多高的专一性，不把没病的测成有病的。比如，在100个确实没有感染新冠的人里，如果一种检测方法测出90个阴性，有10个被查成了阳性——也就是假阳性，那么特异性就是90%。
对于任何一个疾病检验手段，灵敏度与特异性都是越高越好。而在新冠感染的检测中，核酸检测里的RT-PCR，可以说是金标准——灵敏度可以达到97-99%，特异性达95-99%。
而在这个研究中，6条工作犬经过 “训练” 后，每位都做了200份新冠阳性病人气味样本与200份健康人样本的 “盲测”。测试结果里，灵敏度从82%到94%不等，特异性则在76%到92%间。
从这一结果看，工作犬们虽然很优秀，但并没有超越核酸检测。这项研究的目的也不是为了找到核酸检测的替代品。
实际上，通过气味鉴别新冠感染未必要通过培训工作犬，人类也可以通过精密仪器来做到这一点，甚至结果要优于工作犬。该论文显示，研究人员除了测试工作犬外，也利用有机分子半导体检测仪（organic semi-conducting sensors），通过分析27位新冠感染者与27位健康人的气味样本差异，确立了新冠感染后的挥发性有机物 “分子图谱”，利用这一图谱做 “盲测”，灵敏度可以达到98%以上，而特异性超过99%。
气味检测会推广吗？
虽然试验中工作犬检测新冠的灵敏度与特异性并没有超越核酸检测，但这种方法可以推广吗？例如，像机场安检中推广工作犬一样推广新冠检测犬，这有可能吗？
要承认通过犬类做气味检测是有其独特优势的。大家可以想一下，安检中工作犬检查各种违禁品和这个试验里检测新冠的原理其实是一样的。对于那些违禁品，现代化学分析仪器一样可以做到更灵敏、更专一的检测，但为什么机场等仍要大量使用工作犬，而不是依赖机器呢？
这是因为，工作犬检测的 “通量” 实在太高了。这项研究里的科学家们提到，按他们的设计，两只工作犬 “合作”，半小时可以筛检300人。这种快速、高通量的特点是化学分析仪器不具备的，因此工作犬在违禁品检测，特别是机场等特殊场合可以独挡一面。
新冠核酸检测同样不具备这种快速、高通量特点——从采样、检测到出报告都需要时间，还涉及人力、物力。这也是研究人员们设想的新冠检测工作犬可以占据的 “潜在生态位”——短时间内初筛大量人员，初筛后可能阳性的人再用核酸检测确认，这种 “搭配” 比直接上核酸检测会更经济、高效。
训练做医学检验的工作犬也不是新冠首创。实际上很多疾病都会带来人体挥发性有机物的变化，一些新闻也有报道过诸如狗闻出癌症等案例。2019年时，《柳叶刀-传染病》上还发表了一项工作犬检测疟疾的论文 [3]。两条经过训练的工作犬，检测疟疾的灵敏度达到了70%，特异性90%。
这个想法虽然不错，但真要实行，仍然会有很多挑战。
首先，通过气味特征来鉴别疾病本身要比筛查违禁品更复杂，在实际应用中会遇到的干扰因素也会更多。不同于某种违禁品单一的分子特征，像这项研究里提到的新冠 “气味特征” 其实是诸多有机分子的合集。是否会有其它与新冠感染无关的生理过程影响甚至盖过训练犬们习得的新冠 “气味特征”？比如，当感染者还有其它疾病时，新冠气味特征还存在吗，还能被鉴别出来吗？
新冠本身也颇为复杂。试验里所涉及的大多为最初发现于英国的突变株B1.1.7，不同新冠突变株为人体带来的 “气味特征” 会一致吗？正是由于医学检查的复杂性，工作犬在医学检验中虽然有不少研究，但尚未有大量推广实践的先例。这种挑战对于用工作犬来检测新冠也是一样的。
其次，除了医学检测复杂性带来的推广困难，这项研究本身也是相对初级的，里面涉及的场景多有理想化，与真实世界差距不小。工作犬在这项试验里的表现能否推演到现实也存在不确定性。
在试验里，工作犬们面对的并不是真正的感染者或健康人，而是志愿者们的气味样本——比如穿了12小时的袜子。盲测时也是在可控环境下的高度流程化作业。这类理想化、标准化对于初步的概念验证（proof of concept）固然是必要的，但也意味着现实世界里的复杂环境、各种变数都没有在实验中出现。实验获得的良好结果是否能走出实验室依然不变，这是个问题。
总之，训练工作犬鉴别新冠感染，在理论上，英国的科学家们初步验证了其可能性。但由于医学检测的复杂性，这仍然只是一个在实验室里的初步概念验证，离实践还有不少距离。而且这种尝试本身也不是为了取代核酸检测。
虽然通过旺财省下核酸检测的幻想破灭了，但我们生活中并不缺少工作犬的存在。无论是机场车站里的安检犬，还是小区里偶然碰到的导盲犬，再遇到它们时，不妨考虑一下它们训练工作的不易，多为它们留一点空间。此外，你家中的旺财、二哈大概是一辈子也做不了工作犬的，但这也不妨害它们成为终生家庭成员。
周叶斌博士，免疫学研究者，目前在药企从事肿瘤免疫的新药研发工作，业余也写一些科普文章（微信公众号 “一个生物狗的科普小园”）。本文仅代表作者个人观点，不代表任何组织与单位。
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