前沿 | 中国学者发现遏制肿瘤新途径

T细胞（橙色）攻击癌细胞（蓝色）。图片来自：sciencenews.org

编者按： 

       肿瘤免疫治疗目前已成为肿瘤治疗的热门领域。很多研究表明，利用人体自身免疫系统可以抑制肿瘤细胞的生长，但由于肿瘤微环境的改变，导致免疫细胞抑癌能力下降。如何提高免疫细胞活性以及阻断肿瘤免疫逃逸，成为研究者关注的热点。近日，中科院上海生科院生化与细胞所研究人员发现，通过调控细胞内的胆固醇存储，即可调节T细胞的抗肿瘤活性，从而有效地杀伤癌细胞。该研究针对代谢途径，为遏制肿瘤提供了新思路。事实上，通过代谢途径激活T细胞，只现冰山一角，仍有大量的潜在靶点或通路尚待发现。

       如对肿瘤免疫治疗感兴趣，可点击查看：《谁是近20年癌症治疗贡献重大的华人科学家》以及《专访陈列平：更好的抗癌药已经到来》。

文｜叶水送

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“免疫系统比我们以前想象的还要强大，如果我们能正确地解读和利用它，就能够完全消除肿瘤，达到彻底治愈肿瘤的目标，抗PD治疗的发现只是一个好的开端。未来我们也许可以找到比PD-1/PD-L1抗体更好的药物。”耶鲁大学肿瘤中心免疫学主任陈列平教授此前接受《知识分子》采访时表示。

3月17日，中科院上海生科院生化与细胞所一组研究人员在《自然》杂志（Nature）发表一项研究印证了这一观点。来自生化与细胞所分子生物学国家重点实验室/国家蛋白质中心（上海）的许琛琦研究组和李伯良研究组共同发现：“代谢检查点” （Metabolic Checkpoint）亦可调控T细胞的抗肿瘤活性。该项研究鉴定了免疫治疗新的靶点——胆固醇酯化酶ACAT1以及小分子抑制剂阿伐麦布（Avasimibe），从而为开发新的肿瘤免疫治疗方法奠定了基础。许琛琦研究员表示，T细胞代谢检查点是指T细胞代谢通路中的关键调控蛋白，通过调节该蛋白的活性可以直接调控机体的抗肿瘤免疫反应。

2013年，美国《科学》杂志将肿瘤免疫治疗评为年度十大科学突破之首，2014年，美国食品与药品监督管理局（FDA）先后批准了百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）以及默克（Merck）的抗PD-1药物Nivolumab和Keytruda用于治疗晚期黑色素瘤，标志着肿瘤免疫治疗时代正式到来。

早在一百多年前，研究者就开始尝试利用人体自身的免疫系统治疗癌症，但肿瘤免疫治疗近十年才获得突破性进展。目前肿瘤免疫主要包括：肿瘤疫苗、细胞治疗、CTLA-4抗体治疗以及抗PD治疗。嵌合抗原抗体T细胞（CAR-T）治疗在白血病治疗过程中效果明显，但在实体瘤中效果并不佳。抗PD治疗药物是一类广谱的抗癌药，目前已获批的两种抗PD药物在晚期肺癌、肾癌以及黑色素瘤中崭露头角，获得很好的治疗效果，且更多的适应症开发仍在临床试验中，因此抗PD药物已成为制药公司追逐的焦点。中国制药公司在这场竞赛中也大放异彩，刚刚在纳斯达克上市的百济神州2013年以2.33亿美元向默克雪兰诺转让抗肿瘤药物的销售权。去年，恒瑞制药公司以7.95亿美元向美国Incyte公司转让PD-1抗体药物的部分销售权，随后这一纪录被信达生物超越，获得礼来制药公司10亿美元的合作费用。

ACAT1酶在细胞免疫反应中的作用，图片来自Dustin 2016

尽管抗PD药物的治疗效果振奋人心，但目前这类药物的有效性仅有20%左右，且该类药物对患有慢性炎症的肿瘤患者效果更明显，因此寻找新的路径，调节免疫T细胞，已成为下一个制药公司的关注点。生化与细胞所发表在《自然》杂志上的这项研究发现，通过调控细胞内的胆固醇代谢途径，可提高细胞毒T细胞的活性，从而对肿瘤细胞有效杀伤。胆固醇酯化酶-1（ACAT-1）以及胆固醇酯化酶-2（ACAT-2）是在细胞内胆固醇代谢过程中调节T细胞活性的关键性酶。

ACAT-1在细胞中普遍存在，而ACAT-2则仅肝脏以及肠道细胞中表达。它们均可促进胆固醇酯化后进行储存，但这一过程并不能增加细胞膜上胆固醇的含量。 细胞内的胆固醇是细胞生理代谢过程一类重要的物质。CD8+T细胞（又名杀伤性T细胞）是获得性免疫应答的一种细胞。在CD8+T细胞活化以及增殖过程中，需要大量的胆固醇。如果抑制ACAT酶，即可使细胞存储胆固醇的能力下降，为T细胞提供更多的游离胆固醇。利用基因工程技术敲除ACAT1基因，可抑制细胞内的胆固醇酯化。CD8+T细胞的质膜胆固醇水平上调，可增加其活力，进而更有效地对肿瘤细胞进行杀伤。

具体原理是，其表面的抗原受体（TCR）与肿瘤细胞上递呈抗原的主要组织相容性复合体（peptide-MHC）进行结合，并对其进行识别，在这个过程中胆固醇能够帮助TCR的信号转导。活化的T细胞可以被诱导来释放内含穿孔素（Perforin）等细胞毒性颗粒（Cytotoxic granules），这是一种可杀伤靶细胞的胞浆颗粒，存储于细胞毒T细胞和自然杀伤细胞中。

阿伐麦布（Avasimibe）的透射电镜图像，图片来自Lee et al. 2015

许琛琦等研究员发现，一种由美国制药公司辉瑞研发的药物阿伐麦布，可有效抑制ACAT酶的活性，从而提升T细胞活力。该药物原本用来治疗由动脉粥样硬化引起的心血管疾病，由于效果不佳，在进行第III期临床试验时，被辉瑞公司放弃。研究者将该药物在小鼠身上使用，发现其能够增强CD8+T细胞的抗肿瘤活性来抑制肿瘤生长，例如其可有效抑制小鼠黑色素瘤的生长。

对于如何使用这种药物，以及该药物提高CD8+T细胞活性后，是否会导致过度免疫，从而对自身带来危害，许琛琦研究员对《知识分子》说，“目前发现，这种药物在这方面的副作用并不大，通过剂量控制，能够避免因CD8+T细胞大量激活从而导致过度免疫带来的影响。”

事实上，类似ACAT1这样的靶点在细胞代谢过程中可能还存在很多。许琛琦研究员说，“在肿瘤微环境中，调控T细胞代谢从而使其更加强大，ACAT1只是其中的一个靶点，这样的潜在靶点还有很多。” 

东方肝胆外科医院王红阳院士表示，“这项基础研究使用了先进的分子实验手段，以及超高分辨率显微镜、基因编辑等手段，是一项很重要的突破。我国目前肿瘤发病率要比国外高很多，并且每年以3-5%的速度在快速增加。很大程度上与我们在肿瘤治疗的基础研究上，还没有很好的认识有关。该药物同抗PD-1药物具有互补性，联合用药在未来肿瘤免疫治疗上，有很大的空间。”

延伸阅读

1. Dustin M. Killers on sterols. Nature. 2016.

2. Yang W. Potentiating the antitumour response of CD8+ T cells by modulating cholesterol metabolism. Nature. 2016.

（责任编辑 徐可）

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