王立铭专栏｜生命的秘密（二）：寻找造物的第一推动力
编者按：
在两千多年的时间内，亚里士多德提出的活力论主导着人类对生命现象的理解，在活力论的视角下，生命和非生命的区别由一种看不见摸不着的“活力”来决定。当活力消失，生命之树也就随之枯萎。从1824年的尿素合成，到1952年的米勒-尤里实验，终于为生命特殊论画了个漂亮的句号，也证明了生命的组成物质可以在远古地球的环境中自发形成。但直到天才科学家彼得·米切尔提出的化学渗透理论被最终证实，生命大厦的建筑师才真正浮出水面。
撰文 | 王立铭（浙江大学生命科学研究院教授）
责编 | 徐可
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到底什么是生命？或者反过来问，一个东西到底需要具有什么样的特征，才会被我们人类看做是生命？
在很长一段时间里，人们普遍相信相比非生命物质，生命具有一些在物理规律之上的神秘特质。古希腊的亚里士多德认为这种神秘物质就是“灵魂”。这种叫灵魂的东西看不见摸不着，也不可能脱离生命“灵魂出窍”，而这种东西赋予了生命体各种各样的生存目的。比如说，植物有一个灵魂，催使它们不断地生长繁殖；动物则有两个灵魂，分别负责生长繁殖和感觉运动；而我们人类就有三个灵魂了，除了动物的两个灵魂，人类还有一个负责思考的灵魂。至于这些灵魂到底是什么东西，人类能对它们做些什么样的研究，亚里士多德和他的时代显然还没有能力回答。
但是这种理论却有着极其顽强的生命力。亚里士多德逝世两千年后的十九世纪，就在亚里士多德大多数具体的科学论点——像五种元素构成世界、越重的物体运动速度越快等——已经被后辈科学家们抛弃或修正的时候，他关于生命源自“灵魂”驱动的理论却近乎完整地保留了下来，并且以所谓“活力论”的形式重新成为科学主流。在活力论的视角下，生命和非生命的区别由一种看不见摸不着的“活力”来决定。当活力消失，生命之树也就随之枯萎。
如果仅是从哲学层面进行讨论，活力论倒也不失为一种理解生命、区分生命与非生命的视角。但是不少科学家把活力论思想推广到了科学研究中去，这就麻烦了。因为如果当真承认生命源自“活力”，而活力又是如此虚无缥缈难以琢磨，那简直就是在说生命现象压根就是无法被人类理解了。比如说吧，有些活力论者认为当生命逝去的时候，“活力”就随之飘散的无影无踪，这等于再说我们根本不可能在人的尸体和动物标本上发现任何关于生命的秘密。化学大师、瑞典人贝采利乌斯（Jons Jacob Berzelius）则又更进了一步，他认为“活力”是有具体的化学根源的，简单来说就是生物体内的许多物质只能由生物本身来制造，自然界不会出现，而那些生物体自身制造的物质就是活力的来源。
01
活力论的终结
说起来有意思，试图在物质层面解释活力论的是化学家贝采利乌斯，而埋葬活力论的也是化学家——居然就是贝采利乌斯的学生。
1824年，德国化学家弗里德李希·维勒（Friedrich Wohler）在让氰酸和氨水——两种天然存在的“无活力”物质——混合反应时，意外得到了一种白色晶体。经过几年的分析，他终于肯定了这种白色晶体的成分是尿素，一种从动物肾脏和尿液里找到的“活力”物质。换句话说，维勒的意外发现证明，所谓的活力物质没有什么神秘，完全可以直接从天然存在的物质中制造出来。到了1844年，受到维勒实验鼓舞的德国化学家赫曼·科尔伯（Herman Kolbe）合成了另一种“活力”物质醋酸。随着越来越多的化学家在实验室的瓶瓶罐罐里制造出各种“活力”物质，活力论的阵脚开始松动了。既然构成生命的物质能够被轻易制造，那生命和非生命也许并没有什么无法被人类理解的界限？
1992年，德国发行了纪念维勒和尿素合成实验的邮票，邮票上面的圆球和短棒结构模拟了尿素的化学结构。据说，当确认了自己实验的产物明白无疑就是尿素之后，维勒兴奋地给他的老师、活力论的集大成者贝采利乌斯写信，说“我必须要告诉您，我能够完全不依靠动物的肾脏制造出尿素来”，而老师的反应是，你干脆说你能在实验室制造一个孩子来算了！图片来自www.stampborads.com
而真正为灵魂论或者活力论钉死棺材板的，是大名鼎鼎的米勒-尤里实验。
1952年，芝加哥大学的新生斯坦利·米勒（Stanley Miller）对地球生命的起源产生了浓厚的兴趣。他说服了自己的导师哈罗德·尤里（Harold Urey），设计了一个即便是今天看来也有点科幻色彩的实验。米勒在一个大烧瓶里装上热水，模拟原始地球的原始海洋；通进氢气、甲烷和氨气模拟上古时代的地球大气；然后反复在烧瓶中点燃电火花模拟远古地球大气中的闪电。一周之后，当他从烧瓶里取出“海水”进行分析，神奇的事情发生了：电闪雷鸣和硝烟暴雨，居然在这么短的时间里就制造出了几种氨基酸！要知道，氨基酸可是组装蛋白质的砖头，既然短短一周就在一个尺寸不过几升的瓶子里制造出了氨基酸，那么在几十亿年前的浩瀚海洋里，从无到有的制造出所有生命所需的物质，乃至生命本身，是不是也就不是那么难以想象了？
值得指出的是，用今天的眼光看米勒实验的解读是有不少问题的。比如说，今天的研究者们倾向于认为早期地球大气根本没有多少氨气、甲烷和氢气，反而是二氧化硫、硫化氢、二氧化碳、和氮气为主。因此米勒-尤里实验的基本假设就是错误的。当然，后来的科学家们——包括米勒的学生们——也证明了即便是在这样的条件下，只需要加一些限定，氨基酸仍然可以被很快制造出来。
另外必须强调，米勒-尤里实验本身并没有说明生命起源的问题。从来没有人能够——当然除了巫师，也不会有多少人期待——在通电加热的烧瓶里制造出一个生命来。但是米勒-尤里实验的结果为持续千年的生命特殊论画了个漂亮的句号。至少在物质构成的角度上，包括人类在内的地球生命，并没有什么特殊之处。灵魂也好，活力也好，瞬间变成了伪科学。
著名的米勒-尤里实验（Miller-Urey experiment）。读者们应该都在中学课本里学到过。简单来说，米勒是让水在通电的气体烧瓶（左上）和加热的液体烧瓶（右下）之间循环往复，从而模拟了原始地球海水沸腾、电闪雷鸣、暴雨倾盆的情景。图片来自中文维基百科。
02
能量是关键
尽管活力论被埋葬了，但是不管是尿素合成还是米勒实验，都没有真正帮助我们揭示生命来源的问题——一堆氨基酸放在一起怎么就能变成活生生的人？哪怕是变出个细菌也行啊？
有了生命的砖块还远远不够，我们必须要知道四十亿年前，这些砖块如何突然自发地按照某种精密的次序排列糅合在一起，造就生命大厦的。
然而，按照我们这个世界运行的基本原理（特别是热力学第二定律，它宣称一个孤立系统的混乱程度总是在增大的），这个“盖楼”过程压根就是不可能自己发生的：我们什么时候在生活里见到过砖头瓦块突然自己矗立成高楼大厦，见过满地的垃圾突然跑回到垃圾桶、见过摔碎的玻璃杯自己拼得完好无缺？
热力学第二定律的形象表达。一个封闭系统的混乱度（物理学家喜欢用熵这个物理量来衡量）总是不断增大的，就像上图里的两种颜色的球，即便在一开始分的泾渭分明一丝不乱，但是随着时间推移小球不断地随机运动，会逐渐趋向于混合均匀，最终达到最大的混乱度。下图是另外一个比喻：一个人随手乱扔砖块，这些砖块凑巧变成一堵整整齐齐的墙的概率是极低的，大多数情况下它们会横七竖八地乱堆一地。（图片来自f5t25.wordpress.com）
也许你会说，砖头变成大厦有啥不可能的？我们完全可以想象有那么台机器人——就叫它“建筑师”好了——能够按照预先存入的建筑蓝图，有条不紊地搬运砖块、搅拌水泥、上梁装瓦，不就能盖楼了么？这种机器人我们现在虽然还造不出来，但是理论上是非常可行的啊。今天很多工厂生产线上的机器臂，其实就已经是这样在为我们制造从汽车到电冰箱等各种物件了呀。
没错。
但是你忽略了一个关键的因素：能量。是的，一个封闭系统的混乱度也可以下降，但是这依赖于外界能量的注入。就像上面的那张图，如果有一双手总是在不停地整理箱子里的小球，那么小球确实也有可能重新被整理得泾渭分明一丝不爽。加入远古地球上真的有建造生命大厦的“机器人”，但为它提供动力的柴油和电又在哪里呢？
人们曾经数次认为已经接近这个问题的答案了。上世纪三四十年代，人们已经发现对于地球现存的所有生物来说，不管长相有多么不同，也不管是在高山还是在深海，是肉眼看不见的细菌还是体型巨大的植物，对能量的使用方法都是完全一样的。为他们的生存繁衍提供能量的，无一例外的都是一种叫做三磷酸腺苷、简称ATP的化学物质。
这种物质有一种奇妙的自我循环的属性，当生命需要能量的时候，它脱去一个磷酸基团变成二磷酸腺苷（ADP），蕴含在分子内部的能量就会被释放出来。而反过来，生命也可以利用来自营养物质的能量，把分离开的ADP和磷酸基团重新粘合到一起变回能量满满的ATP。因此对于地球生物来说，ATP就像是通用的能量货币：有富余的能量供应的时候就换成货币储存起来，需要更多的能量输出的时候就把货币花掉，周而复始永不停息。
所有现存地球生命的通用能量货币ATP。ATP的出现让细胞中的能量转移摆脱了“以物易物”的状态，能够以ATP为媒介，将来自外界的能量（太阳能、化学能、来自食物中营养物质的能量等）以ATP的形式暂时存储起来，然后再用于各种生命必须的活动。有了ATP，生命的能量来源和能量去向就可以在时空上分离开来，就像有了货币，我们就不需要在缺粮食的时候心急火燎地牵一头羊到市场上去了。（图片来自legacy.hopkinsville.kctcs.edu）
因此读者们也可以想象当年科学家们的兴奋之情。既然ATP是地球所有生命的通用能量货币，这或许意味着所有生命的共同祖先就是用ATP为自己提供能量的。那么，只需要解释清楚ATP到底是怎么被制造出来的，就能够顺理成章猜测出生命出现的时候发生了怎样不可思议的景观——在沸腾的原始海洋里，也许就在某一个个瞬间，还非常粗陋的某个物质结构中碰巧制造出了第一个ATP分子，而这个充满活力的小家伙立刻开足马力，推动了一些更复杂的反应，也许是制造了一个新的分子，也许是搬运了一些新的物质……于是最原始的发动机轰然点火，生命建筑师就此开工了，繁衍至今的地球生命就这样产生了。填上了这个唯一的缺环，我们是不是就破解生命来源之谜了？
03
化学渗透：细胞内的微型水电站
情形看起来确实是值得乐观的，生命活动中的许多化学反应已经被了解清楚了，特别是人们已经对各种营养物质——特别是碳水化合物——在人体内是如何被分解并产生能量的了如指掌。那么这些能量最终怎么被用来制造ATP无非就是另一个化学反应而已嘛。一个流行的假说可以用“接棒手”来很好的类比。大家猜测，生命体内存在一个未知的分子“X”，它一手承接了来自营养物质的化学能，而这些能量再被下一棒ATP接过去。
可是生物学家和化学家们从1940年代一直苦苦寻找到1960年代，这个看似唾手可得的接棒手就始终不见踪影。而更要命的是，这名接棒手的交接棒能力好像总是飘忽不定难以捉摸。它发挥好的时候能量传递的滴水不漏，每一个葡萄糖分子释放能量可以制造出38个ATP货币，但是有时候它总是掉棒的话，这个数字会一下子跌落到28。不管用多么精确的定量方法，接棒手的效率总是在28和38之间变来变去。再也没有比这个更让一向追求精确的生物化学家们抓狂的了！要知道，在他们掌握的绝大多数化学反应中，以ATP货币计量的价格是无比精确且恒定不变的。比如说，想给葡萄糖分子上挂一个磷酸基团？没问题，价格是一个ATP，永远不多不少。怎么情况到了生产ATP的时候就完全乱套了呢？
这个问题在上个世纪六十年代被一位天才用一种匪夷所思的方式圆满解决了。天才的名字叫彼得·米切尔（Peter Mitchell）；而他提出的解决方案，叫做化学渗透（chemiosmosis）。
彼得·米切尔。这个天才的一生就是一部传奇。1920年出生，家庭优渥，受到了良好的精英教育。31岁获得博士学位，35岁到爱丁堡大学任教，这一段人生旅途一帆风顺。但是1961年在他41岁的时候发表了惊世骇俗的化学渗透理论，从此不见容于主流学术界，甚至不得不在1963年辞去了教职，回到乡下，把精力主要花在整修他的乡间别墅上。而在1965年，不甘就此沉沦的他自掏腰包，在自己的乡间别墅里成立了一家民间科学机构——格莱恩研究所（Glynn Research Laboratories）——继续为他的化学渗透理论寻求证明。在科学研究之外，米切尔还经常饶有兴致地用他的化学渗透理论来解读社会现象。1978年，他终于获得了诺贝尔化学奖，他在获奖演讲中说了这么一句意味深长的话：“伟大的马克思·普朗克说过，一个新的科学想法最终胜利，不是因为它说服了它的对手，而是因为它的对手最终都死了。我想他说错了。”（图片来自英文维基百科）
别被这个怪怪的名字吓到。类比一下，它其实很像中学物理课本里讨论过的一个场景，就是水力发电站。
我们知道，一般来说夜间的用电量总是要比白天小得多：灯关了、广播停了、大部分工厂也都下班了。相比白天的电价，晚间用电因为供大于求总是要便宜不少。因此有些水电站就利用这个时间差来蓄能发电赚取差价：白天的时候，水电站开闸放水，水库中高水位的蓄水一泻千里，带动水力发电机涡轮旋转，重力势能转化为电能。而到了晚上，水电站就利用比较便宜的电价反其道而行之：开动水泵，把低水位的水抽回坝内，将电能重新转化成重力势能，供白天发电使用。
在米切尔看来，找什么接棒手，找什么未知的化学反应，你们压根就走错了方向，这些都是多余的假设！制造ATP的过程和电站蓄能发电的原理是一样的。电站蓄能发电可以分成两步，首先是晚间用电抽水蓄能，然后是白天开闸放水发电。而在生命体内也是一样分成两步，只不过能量的存储形式不是电而是ATP；往复流动产生能量的不是水而是某些带电荷的离子；筑起大坝的不是钢筋混凝土而是薄薄的一层细胞膜；水坝上安装的水力发电机不是傻大黑粗的钢铁怪物而是一个能够让带电离子流动产生ATP的蛋白质机器罢了。
1961年，米切尔在著名的《自然》杂志发表了这个奇特的理论。可是他的整篇文章除了猜测和推断之外，没有给出任何实验数据的支持。生物学家们的反应可想而知——水电站？蓄能发电？请问你，你说的水泵是什么？你说的发电机又长啥样？还有水坝？那请展示一下水位差看看？被群起而攻之的米切尔甚至于一度被逼得在学术界呆不下去，只好辞职回家侍弄花草，还顺手整修了家乡的一座古老庄园。
但是和古往今来那些命运悲惨的政治异类、宗教异类、文艺异类不一样，科学探索有一个亘古不变的原则保护了米切尔这个科学异类。这个原则就是，再大牌的权威、再传统的主张、再符合直觉的世界观，都必须符合实验观测的结果，否则毫无价值。
很快，大家开始意识到米切尔这个离经叛道的假说的价值。
就像米切尔的微型水电站模型所预测的那样，人们发现，在细胞的能量工厂——一种叫做线粒体的、两层磷脂膜包裹的细胞机器内部，确实存在极高的氢离子浓度差。跨越线粒体内层膜，仅仅几纳米的距离跨度就有上百毫伏的氢离子浓度差，这个电荷差别堪比雷雨云和地面之间的电荷差别。这个发现开始动摇部分反对者的信心：除了米切尔的水坝理论，实在难以理解细胞为什么需要精心维持如此危险的高压。
与此同时，在米切尔的模型里，接棒手飘忽不定的交接棒效率（想想28-38的挠头范围）压根就不再是个问题了。要知道，抽水蓄能和开闸发电，本质上是完全独立的两件事。抽水蓄能之后，到底开不开闸、开多久、放多少水、发多少电，那都是水电站可以自由决定的事情。当天需求大电价高就多放一点，否则就少放一点等过几天再说。细胞内的微型水电站也可以根据细胞内的能量需求来决定生产ATP的效率，28-38的范围就是这样来的。
而最决定性的证据也许是，米切尔推测的那台水力发电机——这个一开始被错误命名为ATP酶，后来一般被称作ATP合成酶的蛋白质——在1994年终于露出了庐山真面目。这一年，米切尔的英国同行约翰·沃克（John Walker）利用X射线衍射技术看清了ATP酶的真实结构，她甚至比人们的幻想还要美！这个微型蛋白机器不光功能，连外表都酷似一台真正的水力发电机。它的核心部分是由三个叶片均匀张开构成的“齿轮”，这个齿轮和一个细管相连。当高浓度的氢离子汹涌通过细管，就会带动叶片以每秒钟上百次的速度高速旋转，从而生产出一个个ATP分子来。
ATP合成酶的工作原理示意图。氢离子穿过下方橘红色的孔道，推动上方齿轮的三片“叶片”依次变形，每一次变形，都可以生产出一枚ATP货币。这个模型来源于ATP合成酶的三维结构。因为这个结构，沃克获得了1997年的诺贝尔化学奖。（图片来自http://www.mrc-mbu.cam.ac.uk/people/john-walker）
这可能是对人类智慧毫无保留的奖掖：看，你们设计出的冷冰冰的毫无生命的机器，居然和大自然几十亿年的鬼斧神工不谋而合！
04
化学渗透和生命的跃升
而对地球人类乃至地球上所有生命来说，米切尔的化学渗透理论意义非凡。
不是说建造生命大厦需要能量么？不是说砖块已经齐备，就差开动机器人来建造大厦了么？化学渗透理论指出，这一切其实没那么复杂。只要给我一座水坝，给我一套发电机就可以了！这座水坝可以非常粗糙简易，只需要能够部分的隔绝物质流动、从而像水坝蓄水那样保持住某种物质的浓度差就行。有了稳定的浓度差，就能够稳定的蓄积化学势能；而化学势能就可以驱动发电机，为生命大厦的建筑师供应能量。
你可以想象，水坝这样的构造在自然界比比皆是，可能一片岩石、一抔泥土就可能阻挡某些化学物质的进出从而蓄积起足够的化学势能。如果这些天然水坝出现在合适的地点，就像终日喷发的海底热泉或者通联火山的地表湖泊，那么它们就能够在来自地球深处的能量的驱动下，蓄积起化学能量。有了砖块、能量、建筑师，生命大厦的建成几乎就是必然发生的事情！
马里亚纳海沟深处终日喷发的“白烟囱”。在海底深处，地壳构造薄弱而火山活动多发的地带，海水渗入地下，被地球深处的热量加热后重新喷薄而出，就形成了海底的热泉。这些热泉携带着光和热，以及大量的矿物质。曾经这些高温高压的地带被视作生命禁区，然而人们发现，海底热泉附近往往有活跃的生物群体出现。一种理论认为，地球生命的始祖就是在海底热泉口附近，在热泉的能量和矿物质元素中诞生的。（图片来自英文维基百科）
化学渗透的出现还有更深远的影响。
化学渗透的整个过程如果抽象来看，可以看作是生物体把自然界天然存在的能量，转化成身体里可以储存和随时利用的能量的过程。有了化学渗透，生命体就可以把各种能量来源——不管是海底热泉的喷发、太阳光的照耀、还是美味的猎物——转化成化学势能，甚至更进一步的转化成通用的能量货币ATP，或者是更稳定的能量分子（包括淀粉、脂肪、蛋白质）储存起来以备不时之需。这可能是地球生命尝试摆脱栖身之所的第一步尝试——有了化学渗透，生命体就可以尝试着远离能量原产地，开始对外周世界的探索；有了化学渗透，生命体就可以对环境能量的波动有了那么一点点抵御能力。
当然，上面所有这些，应该都是化学渗透出现亿万年以后的事情了。
只不过，可能就是化学渗透带来的这一点能力，推动最原始的生命离开行将熄灭的热泉口寻找下一个栖身之所；驱使生命放弃对热泉或阳光的依赖，通过吞噬和捕食从其他生命那里获取能量；让动物能够爬上海岸，甩甩湿漉漉的身体义无反顾地走向大陆深处；最终，也让人类带着有限的食物飞离家园，去探索茫茫星海。
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