前沿 |《科学》专刊：肿瘤转移，问题没那么简单

专刊封面截图。图片来自：sciencemag

前言：

对于癌症患者来说，肿瘤转移如同噩耗。科学家试图从遗传、细胞以及分子机理上理解它，令人欣慰的是，我们已经看到一丝曙光。

编译 | 玉宝

责编 | 叶水送

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肿瘤晚期病人往往会发生肿瘤转移，这时候无论放疗还是化疗，效果都比较差。肿瘤转移是临床上治疗必须面对的难题之一。

最近，美国《科学》杂志以专刊的形式，邀请该领域的顶尖学者集中论述了肿瘤转移的最新进展以及前沿研究，这些文章不仅提供了有趣的研究思路，同时也指明了抗肿瘤药物研发和临床治疗的方向。

作为一种演化过程的肿瘤转移

目前，人们对于发生转移的疾病（如恶性肿瘤），治疗理念仍没有完全转换过来，当然现在这类疾病大多数还不能治愈。肿瘤转移可以发生在肿瘤早期，也可能是晚期，通常晚期更为常见。肿瘤组织的遗传演化研究，可以揭示原发灶或转移灶的时空演化，厘清其中的基础问题，可让我们发现潜在的治疗方法。最近研究发现，肿瘤宏观环境（染色体畸形）变换在肿瘤转移中的作用，但这些研究若移植到临床应用上，还需假以时日。我们需解决肿瘤靶向性效率、特异性、安全性等问题。

肿瘤可以通过多个路径完成转移，它们具有不同的发生机制。图片来自：sciencemag

肿瘤单细胞测序能告诉我们什么

随着单细胞RNA测序技术的发展，越来越多的肿瘤组织和细胞可以得到精确的基因分型和表型识别。4月8日，《科学》杂志的一篇文章，测序了19名黑色素瘤病人的单细胞样本，共计4645个不同的肿瘤细胞，平均每名病人测了244个肿瘤细胞。这些细胞样本含有恶性肿瘤细胞、免疫细胞、肿瘤间质细胞以及内皮细胞。研究结果发现，同一肿瘤中不同组织的恶性程度不一样，转录（RNA水平）的异质性也不一样，这与细胞的周期、组织位置、耐药性等密切相关。

通常，恶性肿瘤具有以下两种特征：高表达小眼相关转录因子（MITF）转录因子，或低表达MITF转录因子同时具有较低的AXL受体络氨酸激酶水平。

单细胞测序告诉我们比较重要的一点是：细胞与细胞之间的相互作用非常重要。对肿瘤浸润T细胞的RNA测序表明：存在T细胞衰竭状态，也会有T细胞的激活和克隆分化，不同病人T细胞的活性也有个体差别。借助RNA测序技术，我们得以了解肿瘤的细胞内环境，从而有助于开发靶向药物或免疫治疗。

根据MITF和AXL表达水平的高低，对肿瘤组织进行分类，如图B所示，可以分为4大类。图片来自：sciencemag

组织低氧诱发肿瘤转移

在临床上，肿瘤组织的低氧状态与缺氧诱导因子（HIF）的激活与肿瘤转移、耐药性、耐放疗性以及病人的生存期相关。

肿瘤发生转移是引发癌症患者死亡的首要原因，这会涉及到肿瘤组织与其微环境的相互作用。低氧环境是一个重要的微环境因子，它会促进肿瘤转移发生。临床上，我们可以检测到多个类型的低氧肿瘤组织中都会高表达缺氧诱导因子-1（HIF-1）和缺氧诱导因子-2（HIF-2），这往往预示着肿瘤患者较差的生存率。HIF信号会影响肿瘤细胞转移的整个过程，这些过程可以找到一些关键的生物大分子标志物，它们可作为潜在的治疗靶标。

HIF信号参与了肿瘤转移过程的各个方面，涉及很多细胞因子或信号分子。图片来自sciencemag

噬中性细胞会促进肿瘤转移

肿瘤治疗的基本原则大体如下：促进肿瘤发生或转移的因素，我们要抑制它们；抑制肿瘤的因素，我们要不断培育壮大。如果噬中性细胞可以促进肿瘤转移，肿瘤中的噬中性细胞就可以作为潜在的药物靶点。那么问题来了，噬中性细胞到底是抗癌卫士还是帮凶？如今这一问题的答案越来越明确了，2014年至2015年间，有4篇论文表明，多个组织器官肿瘤中的噬中性细胞，其实是起帮凶作用的。

靶向噬中性细胞抑制肿瘤转移的3种主要途径：(1)阻断噬中性细胞的迁移和极化；(2)阻断噬中性细胞被其它组织器官募集；(3)干扰噬中性细胞的促转移功能。图片来自sciencemag

单兵作战 or 众志成城？

尽管肯尼迪时代美国就提出要攻克癌症，科学家对癌症的了解已有数十年历史，但仍有许多基础问题没有研究透彻。

单单拿肿瘤转移来说，听起来简单，不就是一个原位肿瘤细胞扩散到身体的其它组织中吗？其实这个过程蕴含不少的基础问题。比如，转移出去的癌细胞（种子细胞）是否和原位瘤的细胞类型一样？尽管不少理论模型都提出数个“种子”细胞迁移后，就能形成新的转移灶，但现在越来越多的证据表明，“种子”细胞在新器官组织中安营扎寨是多种细胞相互集合协作完成的。这些证据有来自动物模型的，也有来自临床病人的。

肿瘤转移的“种子”细胞示意：单克隆、多克隆或集群式。图片来自sciencemag

肿瘤转移的集群模型：一系列种子细胞从乳腺中经过血液循环到达转移灶肝脏后，逐渐生长壮大。图片来自sciencemag

以上五个研究从不同侧面解读了肿瘤转移的过程和机制。在未来，对不同分期、不同类型的肿瘤组织进行大样本的比较研究，将会解密出肿瘤生发和演化的模式，从本质上认识肿瘤转移这个表型。到那时，我们才可以说有可能攻克癌症。

参考资料：

1. Kevin J. Cheung, Andrew J. Ewald. A collective route to metastasis: Seeding by tumor cell clusters. 8 April 2016 Science 352: 6282 p168

2. Erinn B. Rankin, Amato J. Giaccia. Hypoxic control of metastasis. clusters. 8 April 2016 Science 352: 6282 p176

3. Samra Turajlic, Charles Swanton. Metastasis as an evolutionary process. 8 April 2016 Science 352: 6282 p170

4. Thomas Tüting, Karin E. de Visser. How neutrophils promote metastasis Neutrophils may be cellular targets for metastasis therapy. 8 April 2016 Science 352: 6282 p145

5. Itay Tirosh, Benjamin Izar, Sanjay M et al. Prakadan. Dissecting the multicellular ecosystem of metastatic melanoma by single-cell RNA-seq. 8 April 2016 Science 352: 6282 p189

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