为了研发mRNA疫苗，这批冷冻了近20年的血液样本重见天日

今天是世界防治结核病日。结核病是种古老的疾病，且在新冠暴发之前一直是致死人数最多的传染病。而唯一的结核病疫苗（卡介苗），已有100多年的历史，且只适用于儿童接种。现在，科学家们正凭借新冠促成的最具前景的mRNA疫苗开发平台，以及一批冷冻了近20年的结核菌感染者的血样发现的线索，开发新的结核病mRNA疫苗。

■ 穆亚拉齐·穆斯沃斯维（Munyaradzi Musvosvi），南非结核病疫苗行动倡议研究员，他正在开普敦大学一个冷冻着结核病感染者血样的低温工作室里。其团队试图通过研究这些血样中的免疫细胞开发一款潜在的mRNA结核病疫苗。NPR新闻 / 汤米·特伦查德

在富裕国家，结核病似乎已成为了历史的遗迹。但在世界范围内，它仍是新冠之外致死人数最多的传染病——每年约有160万人死于结核病（2021年数据）。一个多世纪前发明并获批的疫苗（卡介苗）只有给儿童接种才能产生一定的保护力。

现在，南非开普敦大学的科学家在研发一款适用于所有年龄段的结核病mRNA疫苗方面取得了重要进展，他们取得突破的关键是一组非同寻常的血液样本，在超低温条件下冷冻了近20年——直到有了新技术来解锁其中的重要信息。

■ 南非结核病疫苗行动倡议的研究主管穆亚拉齐·穆斯沃斯维博士在开普敦大学的实验室。他领导的一个团队已经找到了结核菌的特定蛋白质以应用于潜在的mRNA结核病疫苗。团队正和Afrigen生物制剂和疫苗公司合作。NPR新闻 / 汤米·特伦查德

为了解释其原理，研究主管穆亚拉齐·穆斯沃斯维把我带到了一个放着几个大金属箱的房间：“这些是我们用的冷冻箱，研究所需的细胞就保存在里面的液氮中。” 他打开其中一个桶盖，一缕缕白色蒸汽喷涌而出。他指着桶的深处说：“可能有点看不清，但那放了个装样本的小盒子。”

高中生的血液样本

这些样本是自2005年起从约6000名南非高中生身上收集的，最初的目标是用于一系列结核病研究。但穆斯沃斯维说，研究人员很快意识到，这些细胞有一些关于人类免疫系统如何消灭结核菌的罕见线索。

这是因为在两年的周期里反复采集了后续样本，也因为结核病的一个特点：其致病元凶结核菌在人群中普遍存在，80%以上的南非人都接触过结核菌，但其中只有约十分之一会发展成为真正的结核病人——通常是在感染了结核菌的几个月甚至几年后。

这意味着，当研究人员分析第一批血液样本时，他们可以识别出一匹样本子集，其免疫细胞表明曾接触过结核菌却尚未患病。然后，穆斯沃斯维说：“ 我们会继续跟踪这批人，记录下他们中有谁其后确诊了活动性结核病。一旦出现症状，我们就可以从他们咳出的痰液中检测到结核菌。”

换句话说，研究人员可以据此进行对比，穆斯沃斯维：“这让我们得以提出这样一个问题：在这两年期间发展成为病人的青少年和在两年随访期间成功抑制住了结核菌的健康青少年有何不同？”

具体而言，穆斯沃斯维和合作伙伴想知道那些从未发展成为结核病人的学生是否有一组不同于病人的免疫细胞。如果确实如此，那这些免疫细胞（T细胞）是瞄准了结核菌产生的某些可能较为脆弱的蛋白质吗？用穆斯沃斯维的话说就是：“在结核菌产生的所有蛋白质中，这些T细胞能识别的是哪些？”

不过问题来了：科学家缺少分析T细胞的好办法，至少没有不那么烧钱的办法。

因此，这些细胞在冷冻箱里存放了十多年。穆斯沃斯维苦笑着承认：“是的，它们被完好地冷冻了很长一段时间。”

2019年的突破

到了2019年，斯坦福大学一位名叫“黄晃”（音译）的研究员提出了一种新的也更经济实用的办法来确定特定的T细胞对哪些蛋白质能起反应。

目前在吉利德制药公司工作的黄晃说，他意识到这项技术将发挥作用的那一刻有点诡异：“当时，大概是凌晨四点。实验室空空荡荡，除了我完全没人。然后就看到机器给了我这个积极的信号，我真是太激动了，因为以前没人做到过。”

但他说，直到南非的研究人员发现了他的研究成果并提出合作时，他才意识到这项技术，包括他和合作伙伴开发的几项相关技术，会有这么大的用武之地。

黄评论说：“这是深入研究这些珍贵血液样本的好机会。” 于是他们解冻了样本，开始做研究。

今年，研究团队将他们的发现发表在了《自然医学》杂志上。正如他们希望的那样，他们发现了几种在控制住了结核菌的人体内特别常见的T细胞。而且，他们已经能够确定这些T细胞瞄准的是结核菌产生的哪些蛋白质。

回到办公室，穆斯沃斯维在电脑上调出了信息：“所以你能看到，截至到现在，我们已经确定了这三种蛋白质。”

他说，在任何场景下，这些发现都极为有用。他的研究小组隶属于“南非结核病疫苗行动倡议”：“我们的任务就是找到疫苗开发人员能用来开发更有效的结核病疫苗的蛋白质目标。”

mRNA带来的转机

然后，这个研发故事出现了一个精彩的转折点：新冠疫情促成的，由辉瑞和莫德纳公司已经研发成功的高效mRNA新冠疫苗。

穆斯沃斯维指出，对于传统疫苗，即使你知道人体免疫系统能瞄准病毒或细菌上的某些蛋白质从而消灭它，你仍然需要找出方法制造这种蛋白质，并将其作为疫苗成分注入人体，我们才能对抗相关的病原体。

相比之下，mRNA疫苗更像个“即插即用”的系统：你只需将目标蛋白质的遗传密码嵌入疫苗，人体就会用此密码制造这种蛋白质。或正如穆斯沃斯维描述的那样：“让人体为你制造蛋白质。” 这还意味着“扩大量产会变得非常容易。”

事实上，一些疫苗开发人员已经在研究基于穆斯沃斯维和他的合作伙伴确定的蛋白质的结核病mRNA疫苗原型，考察它们在动物身上的效力。其中既包括辉瑞这样的营利性公司，也包括南非的一个独立团队，该团队是世卫组织和合作伙伴共同发起的mRNA研发和制造中心的一部分。

如果这些疫苗原型中的任何一款被证明是成功的，那么还需要几年时间才能确定最终用于人类的版本。但穆斯沃斯维乐观地认为，过去几十年，科学家们试图研发更好的结核病疫苗的努力都宣告失败。现在，他们可能终于找对了办法，鉴于世界上还有那么多遭受结核病折磨的人，“这会是个改变游戏规则的进步。”

本文译自发表在美国国家公共电台（NPR）健康专栏的文章：Frozen cells reveal a clue for a vaccine to block the deadly TB bug

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