疟疾疫苗和蚊子的“军备竞赛”，谁将胜出？

2021年10月，世界首款疟疾疫苗RTS,S获批使用，这是疟疾防治领域多年进展陷入停滞之后的一大进步。然而，它的保护效力只有约40%。现在处于临床试验阶段的新疫苗R21有望达到更高效力（77%）。但疫苗的供应和交付依然面临大挑战，而且仅有疫苗远远不够，只有用上一整套不断更新的工具箱，我们才有可能战胜不断随着气候变化而扩大着活动范围的疟疾元凶——蚊子，从而消灭这一古老而极为复杂的疾病。 

2000年，近90万人死于疟疾，其中绝大多数生活在如撒哈拉以南非洲的世界贫困地区。疟疾是世界上最大的公共卫生问题之一，威胁着世界近一半人口。

过去20年，驱虫蚊帐、抗疟药物以及在家中喷洒杀虫剂等方法大大降低了全球疟疾病例和死亡人数。2000年至2015年期间，这些干预措施帮助降低了疟疾在非洲的传播，预防了约6.63亿疟疾病例。

■ 两瓶疟疾疫苗。千叶康吉/法新社/盖蒂图片社

但时至今日，非洲每年仍有50万人死于疟疾，自新冠暴发以来，这一数字还在上升。盖茨基金会疟疾主管菲利普·韦尔霍夫在邮件中写道：“过去20年，大家齐心协力抗疟，降低了全球疟疾负担，但近年来这一进展已陷入停滞。” 这20年，盖茨基金会为疟疾防治已投入了上亿美元，然而，：“药物和杀虫剂的耐药性、资金停滞及极端气候等挑战可能加剧退步。”

两年前，世界首款疟疾疫苗RTS,S获批给疟疾防治带来了新希望。2021年10月，世卫组织建议在非洲使用RTS,S（由葛兰素史克制药公司（GSK）研发）。今年4月，在拿到了初期临床试验结果后，两个非洲国家批准了第二款效力更高的疟疾疫苗：牛津大学研发的R21。

全球疫苗免疫联盟（Gavi）、世卫组织和联合国儿童基金会7月宣布，他们将向12个非洲国家提供1800万剂RTS,S，这是个了不起的进展。2023年底将开始大规模接种，这三个组织将持续支持这些国家到2025年的接种计划，它一承诺来得恰逢其时。

疟疾疫苗完善了全球疟疾防治的工具箱，但新的挑战出现了。非洲缺乏卫生保健设施和工作人员；疫苗交付的费用高达数百万美元；携带疟疾的蚊子的活动范围不断扩大。这些都对根除疟疾的努力构成了威胁。现在，疫苗制造商、慈善组织、政府机构和地方公卫官员必须集中精力，在不放弃之前的疟疾预防办法的条件下，尽可能公平而快速地接种疫苗。

RTS,S的发明者，GSK首席全球卫生官托马斯·布鲁尔说：“不幸的是，任何一个办法都不具备100%或90%的效力。所以世卫组织认为，在缺乏高效工具的情况下，我们要用上整个工具箱。”

疟疾防治几十年的进展陷入停滞

因为导致疟疾的是寄生虫（疟原虫）而非病毒，所以研发一款对抗这种感染的高效疫苗极为困难。约翰霍普金斯大学彭博公共卫生学院的流行病学、国际卫生、分子微生物学和免疫学教授威廉·莫斯：“疟疾实际上是种非常复杂的疾病。”

导致疟疾的疟原虫有好几种，特征各不相同。疟疾的严重程度和症状可能依据个体感染的疟原虫的种类而不同，而且，多种蚊子都可以传播疟原虫，莫斯：“这种组合使疟疾流行病学非常聚焦，也就是说，这个村子和一两公里外的另一个村子，情况就可能大不相同。”

■ 非洲承担着全球大部分的疟疾负担。2019年，非洲地区每10万人里就有59人因疟疾死亡 /  Our World in Data

疟原虫通过蚊子叮咬发生人际传播。蚊子吸食了携有疟原虫的人血，然后再叮咬他人造成传染。一旦引起疟疾的疟原虫进入人体，它就会转移到肝脏并在那里休眠，休眠期可达一年。疟原虫先在肝脏中发育，然后进入血液，感染红细胞并引发症状，治疗不及时可能致死。

尽管疟疾的复杂性给疫苗研发带来了挑战，但自上世纪60年代以来，科学家们一直在尝试开发有效的疫苗。2013年，世卫组织制定了一个雄心勃勃的目标：到2020年开发出一款有效率达到75%的疟疾疫苗。

GSK研发的首款疟疾疫苗RTS,S已于2019年完成试验。作为世卫组织制定的疟疾疫苗实施计划的一部分，这款疫苗首次在安全测试之外给马拉维试点项目的儿童进行了接种。该试点项目测试了RTS,S的安全性以及在常规疫苗接种外进行多次接种的可行性。事实证明，这种方式可行。马拉维、加纳和肯尼亚多地的父母带着孩子多次接种了RTS,S——尽管去诊所打疫苗的路可能很漫长。

截至2022年12月，加纳的18万名5个月以上的儿童完成了全程四剂量疫苗接种（超过45万名儿童至少接种了一剂）。世卫组织在2021年10月正式推荐了RTS,S，预计非洲各国将在2024年初开始接种这款疫苗。

这一计划的成功实施要归功于旨在增加低收入国家获得疫苗的全球健康组织：Gavi。2022至2025年期间，Gavi承诺花费1.557亿美元用于撒哈拉以南非洲地区疟疾疫苗的引进、采购和交付。

7月，Gavi宣布向12个国家分配1800万剂RTS,S。加纳、肯尼亚和马拉维将开展试点之后的疫苗接种运动，另有9个国家（贝宁、布基纳法索、布隆迪、喀麦隆、刚果民主共和国、利比里亚、尼日尔、塞拉利昂和乌干达）将在今年年底收到疫苗并于2024年初开始接种。总计至少有28个非洲国家表达了对RTS,S疫苗的期待。

但RTS,S的保护效力没有达到世卫组织期望的门槛，其效力大概只有40%。但据伦敦帝国理工学院的估算，RTS,S依然可以挽救数千人的生命。

疫苗的试点项目证实，在卫生工作者那进行多剂量接种在非洲可行，这也有望帮助另一款新疫苗进入审批的快车道。今年，加纳和尼日利亚（尼日利亚是全球疟疾病例最多的国家）临时批准了牛津大学开发的R21疟疾疫苗。

在二期临床试验中，R21表现出了77%的预防效力，超出了世卫组织期望的门槛。二期临床试验测试的是有效性和安全性，但研究结果必须通过最终大规模的三期试验证实。三期试验通常随机进行，受试人数众多。牛津大学的三期试验预计将在2023年12月完成，所以尚无法公布最终结果，R21因此也未获得世卫组织的批准，但这个过程有望加速完成。

布鲁尔：“无论是R21还是其他疫苗，GSK已为其铺平了道路。所以你不必再在非洲进行试点，我们已经解决了这个问题。我也期待着第二款疫苗的到来，因为世卫组织、Gavi和儿基会一直希望出现不止一款疫苗。如果其中一个短缺，就可以用另一个弥补。”

疫苗交付的挑战

2015年，GSK开始生产RTS,S，但世卫组织希望再开展试点测试，所以GSK停止了量产。RTS,S的保质期约为3年，因此不可能在世卫组织开展试点项目时无限期储存。但疫苗现在已获批使用，GSK将捐赠多达1000万剂RTS,S以兑现承诺。

理想情况下，如果能在2024年获批，R21疫苗将增加供应。牛津大学和世界上最大的疫苗制造商印度血清研究所已达成了量产合作。

■ 非洲诊所的卫生工作者正在给家长抱着的孩子打疟疾疫苗。Brian Ongoro/法新社/盖蒂图片社

超过4亿儿童生活在非洲，这一数字预计还会增长。RTS,S是四剂量方案，R21是三剂量方案。假设这些儿童中至少有一半满足接种条件，就需要6至8亿剂疟疾疫苗才能为非洲大陆符合条件的儿童全程接种。

总体而言，世卫组织、Gavi和儿基会已经签约并分配了1800万剂RTS,S，这离给非洲儿童全程接种疫苗所需的剂量还差得很远。作为在非洲领导疟疾疫苗交付的组织之一，Gavi疫苗规划的负责人斯蒂芬`索斯勒评论说：“这意味着我们在分配时要特别有针对性。我们的方法是分阶段进行，先支持最有需要的地区，未来几年随着供应的增加再扩大使用。”

盖茨基金会疟疾主任韦尔霍夫：“许多国家都希望将RTS,S纳入国家免疫规划，但目前疫苗的供应有限，尽管未来情况预计将得到改善。此外，供应难题也是目前疫苗成本较高的原因之一。”

如果疫苗的预估成本定在每剂8美元左右，那么针对所有符合条件的儿童的疫苗接种运动将耗费48至64亿美元。即使最终的耗费是此预估的最低值，也比十多个非洲国家的国内生产总值还要高。

疟疾拖垮了非洲的经济，阻碍了其旅游业的发展，让原本健康的人失去劳动力。总的来说，非洲每年因疟疾而损失的生产力总值高达120亿美元。

如果各国能克服成本障碍，疫苗分发将成为另一大障碍。莫斯：“世卫组织在疫苗资格预审前提出了要求：在加纳、肯尼亚和马拉维三国开展示范项目，以表明它们有能力向这些儿童提供疫苗。虽然他们成功了，但这给他们的国家免疫系统带来了压力，或称为额外的负担。这些操作层面上的挑战将限制最终能全程接种疟疾疫苗的儿童数量。”

非洲本来就面临医护人员短缺的问题。在占了疟疾死亡病例31%的尼日利亚，每10万人中仅配有38.9名医生。即使有了疫苗，也缺乏管理疫苗的专业人员，这个问题没有快速的解决方案。

索斯勒：“这是一款新疫苗，还需要多次接种，要在儿童免疫规划的不同时间点执行。 这意味着要和各国紧密合作，确保针对满足条件的人群并严格执行后续工作，避免孩子中途退出接种，还要培训卫生工作者安全有效地运输、储存和管理疫苗。这些都需要财政和技术支持。”

最要紧的是，疟疾疫苗不能单独使用，要真正消除地方性的疟疾流行，需要免疫接种、蚊帐、杀虫剂、抗疟药物和疫苗等创新的齐头并进。莫斯对此评论说：“疫苗只是补充，而非其他工具的替代品。”

到处都是蚊子

RTS,S和R21都能预防恶性疟原虫的感染，这是非洲最常见的疟疾病因，也最致命。在非洲，本地的冈比亚按蚊是传播恶性疟原虫的元凶。

每年的疟疾病例还将继续上升，因为气候变化扩大了这种蚊子的活动范围。冈比亚按蚊需要一定的温度和降雨才能大量繁殖。由于气温上升，以前只有季节性疫情的地方，现在却面临着全年疟疾流行的风险。此外，冈比亚按蚊还对便宜而广泛使用的杀虫剂产生了耐药性。

此外，非洲国家还面临着新入侵的斯氏按蚊的威胁，它来自亚洲，于2012年首次出现在东非国家吉布提。同年，该国报告了27例疟疾疑似病例。但到了2020年，吉布提的疟疾病例已超过7.3万例。现在，埃塞俄比亚、苏丹、索马里和尼日利亚都报告发现了这种蚊子。

斯氏按蚊能在更广的气候条件下传播疟疾，它能在60到99华氏度之间传播恶性疟原虫，而本地蚊子只能在华氏66到86度之间传播。

乔治城大学地球共享中心的研究员奥斯瓦尔多·维莱纳：“非洲国家正在遭受斯氏按蚊构成的健康威胁，因为它是一种更能适应城市中心的疟疾媒介，可能导致前所未有的规模的疟疾大暴发。” 在农村地区，当地的非洲蚊子占主导。所以这些蚊子的组合，就使得非洲没有一个地方能免于疟疾的侵袭。

维莱纳说，主要的担忧在于，疟疾疫苗的生产速度跟不上疟疾传播的速度，更不用说对抗这种疾病了。

维莱纳：“我不知道我们在非洲还有多少时间对付新入侵的蚊子，而且气温每年还在上升。这是一场‘军备竞赛’。在疫苗接种和建起新的疫苗生产基础设施方面，需要大量资金和科研的投入。”

本文译自VOX官网文章：We finally have malaria vaccines. The next hurdle: Distributing them.

✦ 往 期 推 荐