干货 | 协和专家教您用好雌激素
来源：生殖医学空间
妇女的一生一直处于动态的变化之中，其内分泌状态呈现：出生后稳定－青春期紊乱－生育期稳定－过渡期紊乱－绝经后稳定的特征，其生物－社会－心理－身体也都处在变化之中。在此过程中，性激素的变化与紊乱扮演着重要的角色，尤其是作为女性之本的雌激素的异常，会出现各种各样的临床症状与疾病，由于雌激素受体分布于全身各个组织和器官，因此雌激素的异常会对患者的生命质量产生不良的影响，需要进行雌激素的补充、调整。
1雌激素的分类和特点
使用雌激素，应对正常妇女内源性雌激素的变化、特征有深入的了解，并且还需要了解外源性雌激素的分类和特点。正常女性内源性雌激素的水平有两个特征：一是随年龄而发生变化；二是在排卵周期内的每月周期性变化。
在女性胚胎10周时已出现下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）与卵泡刺激素（FSH）和黄体生成激素（LH），至孕中期已建立负反馈功能，以后停留在抑制状态直至分娩。当胎盘娩出后，胎盘来源的激素，主要是雌激素全部消失而解除了抑制。
出生后5天，促性腺激素开始上升，3个月内雌激素出现暂时增多，此后促性腺激素下降，维持在低水平至4岁左右。在儿童期下丘脑-垂体维持在下调节状态，至青春期发育前GnRH再次开始在夜间出现脉冲，而先后有FSH与LH反应，进而出现雌激素水平的上升。
青春期是女性从无排卵月经周期向有排卵月经周期过渡，雌激素水平变化差异较大，从较低雌二醇水平到雌二醇水平升高的排卵周期。生育期雌激素的主要特征是有排卵的每月周期性变化，包括雌激素水平变化的二个波峰。
到达绝经过渡期后，雌激素呈现波动的、逐渐下降的趋势。绝经后，雌激素呈现较稳定的低水平。只有认识和牢记这些特征，才能更好地对患者进行调节和治疗，只有充分掌握雌激素的这些变化规律，才能明确是否需要、何时需要、如何使用雌激素来调节月经周期。
妇科内分泌的治疗通常以一个周期作为单位进行治疗和观察，药物治疗也是随正常月经周期而有所改变，治疗的最终目的是能恢复妇女的正常生理周期性。
生育年龄妇女体内的内源性雌激素主要来自卵巢内发育的卵泡与排卵后的黄体，极少量由肾上腺皮质分泌。人体内源性雌激素有4种：雌二醇(E2)、雌酮(E1)、雌三醇(E3)和雌四醇（E4），最常见的是前3种。
其中以E2的生物活性最强，E1则相当于E2活性的30％，但E2和E1可以在体内自由转换，故当E1转换成E2，则其活性增高。E3是由E2不可逆的代谢产物，E3的活性只相当于E2的10％，对子宫内膜的作用很小，而主要作用于宫颈和阴道。E3在妊娠期显著增高，是监测胎儿、胎盘功能的指标。E4是一种由胎儿肝脏产生的类固醇激素，有弱的雌激素作用，E4的作用能力约为炔雌醇的1/10～1/20。
外源性雌激素包括非甾体类合成雌激素（乙烯雌酚）、甾体类合成雌激素（炔雌醇、尼尔雌醇）、天然雌激素（结合雌激素，戊酸雌二醇）、选择性作用于靶组织的激素（替勃龙）、选择性雌激素受体调节剂（枸橼酸他莫昔芬、雷洛昔酚）及植物雌激素。
2雌激素异常的原因和机制
了解雌激素异常的原因和机制，以明确是否需要使用雌激素。雌激素异常包括量的异常与分泌时机的异常。量的异常以雌激素绝对或相对下降为主，但是否真的下降，需了解雌激素的正常变化。
在一个正常排卵的妇女，其雌激素水平呈周期性改变，血循环中E2在增殖早期为147 pmol/L，到排卵前达到其峰值水平，约为1100～1470 pmol/L，月经周期中期增加至920pmol/L，分泌中期为730～1100 pmol/L，相差很大。
医生应了解雌激素水平波动的规律，评价雌激素水平是否正常时，要了解是在月经周期的什么时期检测的雌激素，并且应结合疾病的表现（如闭经、月经量减少、第二性征不发育或萎缩、潮热、出汗、睡眠障碍、阴道干涩等）和疾病的诊断（性腺发育不全、下丘脑垂体性闭经、卵巢早衰等），必要时进行雌激素的重复测定。
青春期功能性子宫出血患者体内都有一定的雌激素水平，多数是因为不排卵或排卵不好所致，故不需补充雌激素，可根据需要定期用孕激素撤退或促排卵治疗。大多数的多囊卵巢综合征也不缺乏雌激素，临床上经常可以看到许多医生随意使用雌激素加孕激素人工周期治疗多囊卵巢综合征患者。
雌激素分泌时机的异常包括不该分泌的时候分泌（如性早熟、绝经后）、应该分泌的时候没有分泌（如青春发育延迟、卵巢早衰等）。所以评价雌激素是否异常、是否需要加用雌激素，要根据患者的年龄、所处的生理时期、疾病的状态等决定。
3雌激素在临床应用中应注意的问题
1.在临床应用雌激素过程中，应根据不同的治疗目的，选择不同种类和剂量的雌激素
为维持和促进女性的生殖功能、性征发育和全身相关器官组织的正常功能，最好能采用天然雌激素模拟正常的生理性变化。如对下丘脑－垂体性闭经和性腺发育异常，开始时可单独采用小剂量天然雌激素，待有阴道流血时，再加上天然孕激素，既不增加子宫内膜增生的风险，又可取得较好的效果，减少孕激素的不良反应。
研究显示，小剂量雌激素可诱导下丘脑－垂体功能，而大剂量雌激素会抑制下丘脑－垂体的功能，所以对低促性腺激素性性腺功能低下导致闭经的患者，可采用小剂量雌激素诱导治疗，达到恢复月经和排卵的目的；调控身高增长，则应模仿正常生长发育的特点，早期使用小剂量雌激素，避免骨骺的过早愈合，以后随年龄增加逐渐增加雌激素剂量。而为了抑制身高过度增长，应短期内使用大剂量雌激素，促进骨骺的加速愈合。
长期使用雌激素进行补充治疗，应选用最低有效剂量的天然雌激素。因为任何药物都是有不良反应的，而药物的不良反应又是和剂量成正比的，并且剂量与经济花费多亦呈正相关。因此长期使用激素，能用小剂量解决问题则无需用大剂量。
为达到特殊的治疗目的，需采用不同的雌激素和不同剂量的雌激素。对需要避孕的妇女，需要含较大剂量的雌孕激素避孕药来达到抑制下丘脑－垂体功能，从而抑制排卵。避孕药中使用的雌激素，现多使用合成的、高效的、生物利用度高的雌激素炔雌醇，量小（20～35μg）而作用强。
而在功能性子宫出血出现严重贫血（Hb<60-80g/L）、患者一般情况较差的情况下，可使用大剂量雌激素（如苯甲酸雌二醇6～12mg/d，或戊酸雌二醇4～6mg，每6～8小时1次，或结合雌激素片剂2.5～5mg，每6～8小时1次）。通过使部分脱落的子宫内膜快速增殖生长，使所有子宫内膜处于同步增殖的水平，螺旋小动脉关闭，达到在较短的时间内尽快止血，防止出现进一步的贫血。
2.在确定的治疗目的下，应根据患者的特点，选择不同的雌激素
应根据患者的年龄、是否要妊娠、是否处于绝经后，以及需要治疗的时间长短来选择雌激素。对年轻的少女，需要使用雌激素时，为减少对患者下丘脑-垂体-卵巢轴发育成熟的影响，一般建议患者选择小剂量、天然雌激素，以便诱导下丘脑-垂体-卵巢轴的成熟。
对于想怀孕的妇女，如子宫内膜薄，胚胎植入困难，需要选用雌激素时多选用天然雌激素，如戊酸雌二醇或17ß雌二醇，不影响早期的妊娠和胎儿。国内外已报道妇女在早期服用大量己烯雌酚（乙芪酚）安胎，其所生女儿到青少年时期发生原发性宫颈腺癌或阴道腺病和阴道癌的风险增加。
因此，已公认孕妇不宜应用人工合成雌激素。对绝经后的妇女，因心血管疾病（如冠心病、心肌梗死、中风、静脉栓塞）的风险增加，长期使用性激素替代治疗（HRT）时，建议使用最低有效剂量的雌激素，首选天然雌激素。
3.要了解雌激素在体内的代谢特点、正确适当地处理雌激素的药物不良反应
雌激素进入体内后，E2的血浓度会波动2小时，4小时达峰值，12小时达平台期，口服雌激素会在24小时、皮贴会在3天或7天（根据不同的帖剂）消散。
雌激素在进入体内的2～3周会出现一个首过效应，该阶段体内游离的雌激素会比较多，患者容易出现一些雌激素相关的不适，如恶心、乳胀等，多数在2～6周达到稳定状态，此时达到最高的性激素结合球蛋白（SHBG）饱和度，游离雌激素水平下降，药物不良反应减轻。
所以医生应给患者做好充分的介绍工作，也不必过于惊慌，出现一些不适后马上停药或减量。在使用雌激素的时候，从较低的减量开始，可以减少出现或减轻雌激素相关的药物不良反应。
4.根据患者不同的特点，选用不同吸收途径的雌激素
此外，雌激素的药物不良反应与给药方式也有一定的关系，口服雌激素更容易出现消化道的反应，恶心、呕吐为常见不良反应，一般在服药初期较明显，用药1～2周后逐渐减轻，甚至消失。
口服雌激素首先通过肠系膜静脉汇集到肝门静脉，进入肝脏，雌激素在肝脏中被大量灭活，雌激素的效率大大降低，被迫大大增加雌激素的用药剂量；雌激素在肝脏进行代谢，增加了肝脏的负担，使亚临床肝功能受损或肝脏负荷已达极限的患者表现出药物性肝脏损害，并且雌激素在肝脏的代谢可能会影响凝血与抗凝系统的平衡，增加患者体内凝血酶原碎片浓度，还可使抗凝血酶浓度降低，产生对活化蛋白C的抵抗，可增加血栓形成的风险。
经皮吸收（皮贴、霜剂）或肌肉注射可避免口服雌激素的肝首过效应，剂量一般较口服剂量低，减少了肝脏代谢负荷，雌激素浓度稳定，更适合长期应用。对于有高血压、肝胆疾病、肝功异常、吸烟、有偏头痛、高甘油三酯血症、有血栓或高血压趋势、有胃肠疾病不能很好吸收者、或不宜口服给药者，则可以考虑经皮吸收的雌激素。
而对年龄大、以泌尿生殖道萎缩症状为主的患者，则以经阴道局部吸收的雌激素效果为佳，且安全、简单。
5.管雌激素对女性的健康非常重要，但必须掌握好使用的指征，绝不能把雌激素当作“青春永驻”的“灵丹妙药”、“万金油”
必须在有适应证，没有禁忌证的情况下才能使用。目前认为雌激素的主要副反应是长期大剂量应用有可能增加乳腺癌的发生危险、单用雌激素可增加子宫内膜癌的发生危险、有可能增加心脑血管疾病（包括卒中和心脏病发作）、静脉血栓的危险。
因此将已知或怀疑妊娠、原因不明的阴道出血或子宫内膜增生、已知或怀疑患有乳腺癌、已知或怀疑患有性激素相关的恶性肿瘤、6个月内患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病、严重肝肾功能障碍、血卟啉症、耳硬化症、系统性红斑狼疮作为使用雌激素的禁忌证。
因此在使用雌激素时，适应证要明确，并且没有禁忌证，在治疗的过程中，要定期随诊，不断地调整雌激素的种类、用药方法、剂量、剂型、配伍，给予患者最佳的个体化治疗方案。
总之，妇科医生应当学会辩证思维的方法，努力寻找发病的原因、明晰疾病的病理变化、明了疾病的短期和长远后果，分清主次，既要知其然，更要知其所以然，并不断修正和调整对患者的治疗方案。
在选择使用雌激素处理临床问题之前，首先通过对患者全面的病史询问、体格检查及实验室检查，详细调查、了解并分析患者体内的内分泌状况，根据患者就诊的目的和要求制定具体的治疗方案，并根据治疗目的选择相应的药物，这样治疗才能做到有的放矢，心中有数，才能使治疗更有效、安全。
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