单细胞测序技术如何帮你认识身体里40万亿个细胞？ | 2021峰瑞资本投资人年度峰会
新格元创始人 & CEO 方南博士在 2021 峰瑞资本投资人年度峰会上发表演讲
17 世纪中叶，荷兰显微镜学家安东尼 · 列文虎克与英国科学家罗伯特·胡克发现了细胞，揭开了组成形形色色生命体的基本单位的面纱。2020 年初，奔走在抗疫前线的医学专家们通过单细胞测序手段，对细胞个体进行细致研究，寻找着新冠病毒导致人体不同部位病变的机理。
在生物医疗车轮前进的路上，人们对细胞微观世界的探索从未停过。
通过探索，人们发现细胞与细胞之间的微妙差异可能是驱动疾病病理的关键因素，于是为了精准了解单体细胞的运作机制，单细胞测序应运而生。
单细胞测序技术可以显示不同细胞之间的差异和进化关系。自 2009 年问世到现在，这项技术为肿瘤学、微生物学、神经病学、生殖学、免疫学、消化系统和泌尿系统等各个生命科学领域的基础和临床研究中都带来了革新性的变化。
我们说突破性创新往往发生在学科的交叉点上，单细胞测序领域的技术创新也是如此。峰瑞分别于 2018 年 和 2019 年参与了新格元的天使轮和 Pre A 轮，2021 年新格元完成近亿美元 B 轮融资。新格元致力于将突破性的单细胞技术应用于科学研究、临床检测、健康管理和药物开发领域，并和国内顶级医院的临床专家联合开展了临床研究，在精准医疗方面给各个领域带来了非常多的革新性变化。
这些革新性的变化也和新格元创始团队的交叉学科背景有着相当的关联。创始人兼 CEO 方南博士是基因检测和分子诊断领域的资深专家，曾任德国凯杰总部全球研发副总监、Universal NGS Market Program研发负责人及 Life Sciences Business Unit 管理委员会成员。
2021 年 12 月 16 日，我们邀请到方南博士在 2021 年峰瑞资本投资人年度峰会上发表了题为「单细胞测序技术如何革新生物医疗领域」的深度演讲，并在演讲中讨论了如下话题：
什么是单细胞测序技术？它与传统基因检测的不同是？
高通量单细胞测序给科研、精准医学和药物开发带来了什么改变？
新格元在精准医疗方面的单细胞分析相关临床探索案例有哪些？
单细胞测序如何在临床案例中治病救人？
如何看待单细胞测序技术的整体发展趋势和战略意义？
我们将演讲整理成文分享给你，希望能给你带来一些启发。
/ 01 /
高通量单细胞测序技术
和传统基因检测的不同
首先非常感谢峰瑞资本邀请我们在非常美丽的厦门参加峰会。峰瑞也是新格元最早的投资人，当时在我们只有 PPT 的时候，峰瑞的李丰总还有王蕾总两位就给予了我们非常大的信任。这种高度信任和支持也陪伴新格元走过了三年多的路，我们能够发展到今天，与峰瑞在身后的鼎力支持是分不开的。
今天我想跟大家就介绍一下我们做的高通量单细胞测序以及它给生物医药行业带来的进一步变革，让大家明白为什么高通量单细胞测序作为一个从被开发到应用才不足 7 年的新技术，已经在各个领域里带来了非常多的革新性的变化。
单细胞测序是什么？上午峰瑞资本的李丰总也说到了跨学科和交叉学科，单细胞测序就是非常典型的在单细胞交叉学科基础上发展起来的学科。它涉及到软件、硬件、微流控、材料科学，和分子及细胞生物学，并将材料科学，生命科学，和数据科学等跨界技术汇总在一起，将人体内的将近 40 万亿细胞一一进行高精度解析。
而新格元采用的高通量单细胞测序的操作流程通常是，在拿到一个样本之后，我们会给样本里的每一个细胞都加上分子标签，接着给所有样本里的所有细胞做基因检测，最后能够得到一个类矩阵信息。
其逻辑就是将这些组织中每一个单体细胞的基因表达、性状等丰富多维的信息数字化，也就是将生命体信息数字化，由此推进医疗方法和健康治疗的研究。
传统的 RNA 测序通常只能反应细胞群体的异质性，而不能表现单细胞中的遗传信息，我们采用的高通量单细胞 RNA 测序则可以给样本中的每一个细胞加上分子标签，并把获得的最终信息还原到具体的单个细胞层面上。
你可以把它想象成一个遗传学显微镜。在显微镜发明之前，人们看猫狗等生物只能看到外观，无从得知猫、狗、人身上存在着共通的细胞、共通的基因等。有了显微镜之后，人们得以观察到不同的生物身上最小的功能单位都是单个的细胞。而单细胞测序技术可以让这个观察更进一步，我们得以观察到单个细胞里的遗传物质。
这项技术给生物学界和医疗界带来的变化，就像是 1590 年显微镜的诞生一样，都具有创时代革命的意义，能够提升人们对生物医疗领域的认知、促进后期技术发展。
高通量单细胞 RNA 测序技术从 2015 年被开发面世，并在短短几年间被国际公认为我们这个时代突破性的技术之一。其作为一个平台性的技术，在科研、精准医学以及药物开发上都产生了非常大的影响。
人们纷纷开始在不同的研究中采用这项技术，我们看到相关的研究数量也在迅猛增长。相关技术可以被运用在生物科学的各个领域中。它可以被用来研究动物、植物、微生物，最重要的是它还可以被运用在人体的各个方面研究中，不管是免疫、肿瘤还是神经科学等，使得解析结果更全面清晰，得到的数据更高精准、高分辨率。
/ 02 /
高通量单细胞测序
对精准医疗产生了什么影响？
通过高通量单细胞测序得到更高精准、高分辨率的数据，我们就能够迈入精准医疗的下一阶段。
拿肿瘤治疗来打个比方，肿瘤组织看上去是一块肿瘤，但其中包含了肿瘤细胞、免疫细胞和间质细胞等不同细胞。在肿瘤治疗中，给不同个体的患者用同样的药，患者所产生的反应是非常不一样的。这种差异性的临床表现在不管是化疗、更精准的靶向治疗或者免疫治疗当中都有所体现。
我们怎么能够抢先一步认识复杂的肿瘤组织，认识组织里所有的细胞，都会对我们后续的治疗用药有所影响。高通量单细胞测序技术在此时就可以帮我们获取关于肿瘤组织中各类细胞的全面信息，并找到更适合每个患者情况的用药与治疗手段。
此外，我们获取更精准的信息之后，也可以找到先前治疗中没有想到的靶点，从而更好地进行针对性治疗。我们认为这是精准治疗 2.0 的时代，这个时代会通过这类单细胞测序所提供的高精准、高立体和多维的信息被快速带动起来。
/ 03/
新格元在精准医疗方面的
单细胞分析相关临床探索案例
我们在公司成立之后，和非常多的临床专家进行了合作。目前国内 top 100 的医院有超过 80 家成为了我们的客户。我下面举几个在精准医疗方面探索的临床案例。
比如我们的技术曾被上海交通大学医学院附属第六人民医院用于一个已在 2020 年发表的骨肉瘤相关的研究项目。在骨肉瘤治疗过程中，有的患者会对免疫治疗反应良好，有的患者则没有反应，或者在骨肉瘤复发转移后就对免疫治疗不再有反应。研究者对有反应的原发性患者和已经复发和转移的患者进行了采样并做了单细胞层面的解析。
我们发现，对免疫治疗没有反应的复发转移患者的样本中，其样本细胞中有一类叫 TIGIT 的分子处于过表达状态，通俗点讲就是异常活跃。这个分子是一种免疫的抑制性分子。因此我们认为 TIGIT 表现可能是这类患者对免疫治疗没有反应的重要原因。
现在市面上也进行着一些与 TIGIT 相关的临床实验，我们认为这些患者非常有可能在通过免疫治疗+ TIGIT 抗体联合治疗之后，病情能够有所改善。
我们也非常高兴在这个案例中，用我们工具得到的数据非常有可能帮助到一些之前无药可救的患者。
另一个案例是我们和上海肺科医院合作的针对非小细胞肺癌的研究，该研究目前已发表。我们检测了一些来自不同非小细胞肺癌患者的肿瘤组织，并看到在一些对免疫治疗反应不明显的患者体内，存在两个有意思的特征。
一是我们同样观察到了 TIGIT 分子的过表达，这已经成为了现在新发现的一个有免疫抑制作用的分子靶点，采用免疫治疗+ TIGIT 抗体联合治疗同样可能让患者获益。就在一周前（ 12月10号 ），制药和诊断领域的大佬罗氏公司发表了非常积极的TIGIT抗体和免疫治疗结合用于非小细胞肺癌的二期临床试验结果。这更加增强了我们对单细胞测序在精准定位潜在治疗靶点和预测肿瘤药物疗效的巨大潜力的信心。
另一个非常有意思的点是，我们看到的是可能导致患者免疫系统受到压抑的新因素。大家可能认为肿瘤细胞会抑制免疫系统功能导致肿瘤在人体内不受控制地生长，但我们在一些晚期的肺癌患者样本中发现，其中压抑免疫系统的不仅仅是肿瘤细胞，还有一类特殊的巨噬细胞。
巨噬细胞是免疫细胞的一种类型，在癌症样本中，一些有着特殊基因表达类型的巨噬细胞会抑制其他免疫细胞的功能。这就为我们更进一步提供了一个非常有意思的思路，如果我们要做进一步的新药开发的话，也许我们不应该仅仅针对其中一两个分子进行靶向治疗，我们可以找出像是有免疫抑制功能的细胞类型，并开发出针对细胞类型的治疗方法。
/ 04 /
单细胞测序对于
全球各大药企的临床实验意义
单细胞测序有着非常丰富、精准的分子层面和细胞层面信息，能够让大家拓宽治疗思路，因此全球各大药企也将其运用在非常多的临床实验里。
这项技术虽然相对比较新，但其从出生伊始，临床转化的目标就非常明确，已经开始在全球范围内向临床试验、临床应用这个方向走。2021 年以色列的一家研究机构就发表了这样一个临床试验案例，就是利用单细胞测序来给多发性骨髓瘤病人分层，并寻找不同的精准治疗方案。
结合市面上已发表的相关研究，以及我们自己的合作案例，我们很高兴地得知单细胞测序技术已经可以被实质性地运用到治病救人的场景当中了。
下图是 2021 年年初发表的美国 NIH 数据，来自一个急性药物过敏反应的病人。一般这样的病人有 20% - 30% 会因为对现有治疗方案缺乏良性反应而死亡。这个案例中的病人得到了各类治疗之后都没有反应，医生用单细胞测序技术检测了他皮肤样本中的细胞和组织，并发现其皮肤组织里有一群 T 细胞异常活跃，这些 T 细胞里的JAK-STAT信号通路被异常激活。
而新型的风湿性关节炎的药物中就有就是针对JAK-STAT的一类分子抑制剂。由于当时这个病人已经处于非常危急的情况了，医生就直接给他用了一种治疗风湿性关节炎的托法替布药物，把这个因为急性药物过敏处在死亡边缘的病人救了回来。
新格元现在也已经参与了国内和免疫相关以及和 mRNA 治疗相关的两项临床研究，并已经被遗传办批准。我们也将有更多的临床研究在中国和欧洲进行。
单细胞测序可以带来非常大量、多维的数据，并通过数据分析和 AI 技术找到里面潜在的可以作为生物标志物或者靶点的分子、细胞类型。未来还有更多信息值得我们挖掘，因为全球范围内有非常多的单细胞测序相关数据正在不断被累积。
新格元在 2021 年 12 月刚刚推出了 SynEcoSys 数据库，这是全球首个专注于临床应用的单细胞数据库，我们在这个数据库里收录了数千万个单个细胞的遗传基因表达数据，并整合了相关的药物开发以及临床数据库信息。临床研究和药物开发专家通过单细胞测序技术加上对我们数据库的信息检索及比较，能够更加清晰地找到对其有临床意义的相关信息，而非仅仅停留在获取简单的基因表达信息层面上。
/ 05 /
单细胞测序技术的
整体发展趋势和战略意义
从这项技术的整个发展趋势来看，单细胞测序技术是一个平台性的技术，它类似于 PCR 检测或者二代测序这样的底层技术，能够被运用在生命科学的不同的领域。
单细胞测序技术可以作为生命科学的研究工具，可以用于临床检测，也可以用于药物开发，它是一个非常基础而有效的工具。上述这些领域都是这项技术的潜在市场，而每个市场都有几十亿美金往上这样的体量。这也是为什么单细胞测序市场在过去几年得以快速发展。
我们也可以清晰地看到，各个国家的政府也开始逐渐意识到了单细胞测序的战略意义并在科研方面给予支持。
有经济学家做过统计，美国在 90 年代用将近 13 年的时间进行了一个人类基因组计划，对庞大的人类基因样本进行测序，政府耗费 30 多亿美金作为投入。尽管这个经费看着十分惊人，但如果我们看这个项目在结束之后 10 年给美国所造成的经济影响就会发现，该项目里投入的每 1 美元都给美国带来了 141 美元的收入，转化比惊人。
我们可以看到，如今欧美各国家在单细胞研究方向的投入越来越大，目前在美国就有 3 个规模可媲美当年人类基因组计划的联盟，涵盖范围从人类细胞图谱计划到人类生物分子计划，还有人类肿瘤图谱计划。
欧洲也从 2020 开始启动了一个叫 LifeTime 的庞大计划，欧盟希望利用大规模的单细胞计划来提高欧盟各国家的精准医疗水平。此外加拿大也在 2021 年启动了一个名为 37Trllion Cells 的单细胞层面图谱计划。我们期待通过各国政府大力的支持与投入，给这个行业在未来几年带来进一步的飞跃。
我们在高通量单细胞分析行业里已经深耕了 3年多的时间，也亲眼见证了这个行业的在短短时间内从无到有的爆发。这个这项技术虽然还很新，但我认为基于单细胞测序的精准医疗2.0的未来离我们已经不远。
2021 年 10 月，德国最好的医院， 柏林 Charite ， 建立了一家细胞医院，其目标是全面推进基于单细胞技术的精准医疗。所有病人入院时都会接受一次单细胞检测，医院会根据检测结果来为病人找寻最佳治疗方案。
秉承同样的信念，新格元在德国的分部也和细胞医院背后的很多专家有着非常深入的交流合作。我们非常期待在接下来 3 - 5 年间，单细胞测序和单细胞分析这样的技术能够在基础研究、临床研究以及制药方面带来革新性的变化。
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