Chem. Eur. J. ：具备光控释一氧化氮功能的光敏剂及其清除细菌生物膜应用

中山大学毛宗万团队报道一种联合光动力治疗（PDT）和光控释一氧化氮（NO）治疗绿脓杆菌生物膜的策略。通过在具有良好PDT效果的钌配合物修饰苯硼酸根，提高其与细菌和细菌生物膜的结合。同时，光敏剂的亚硝胺基团能在光照下释放NO，作用细菌的群体感应系统，使细菌由被生物膜包裹状态转化为浮游状态。随后，失去生物膜保护的浮游菌被光敏剂产生的活性氧化物（ROS）清除。相比妥布霉素等临床应用抗生素，联合PDT和NO释放的治疗策略能在低剂量条件下有效清除细菌生物膜。

图1：（a）光敏剂RBNO在425 nm光照下，生成NO和ROS的示意图。(b) 光敏剂清除生物膜的流程图：锚定生物膜、光控释NO、NO诱导生物膜消除和浮游菌被ROS清除。

抗生素耐药性和细菌持续感染与细菌的生物膜形成有密切关系。绿脓杆菌（P. aeruginosa）通过形成复杂生物膜结构，以抵制抗生素直接作用于细菌。基于细菌生物膜的结构和生理特点，毛宗万团队开发新型的治疗策略：1）基于细菌及其生物膜表面具有多糖化合物，光敏剂通过修饰苯硼酸基团形成硼酸-二醇键，提高其与生物膜结合能力；2) 通过光控释放的方法，NO自由基在短暂的半衰期内从光敏剂靶向递送至生物膜内细菌，提高了NO清除细菌生物膜的效果。故此，在具有良好的PDT效果钌配合物上修饰苯硼酸根和亚硝胺基团，合成光敏剂RBNO。

图2 经不同剂量的RBNO和抗生素处理后，生物膜的a)细菌存活率和b)生物量。经不同光敏剂处理后生物膜c）CLSM和d）SEM成像。e）生物膜经NO捕获剂PTIO预处理后，生物膜经PDT处理后的生物膜。

在绿脓杆菌生物膜模型，RBNO联合PDT和NO治疗策略，实现了1+1>2的协同治疗效果。同时，RBNO在40 µM的浓度下能有效清除绿脓杆菌生物膜，远低于妥布霉素等临床应用抗生素。在荧光共聚焦显微镜（CLSM）和电子扫描显微镜（SEM）成像中，经RBNO处理后生物膜可有效地被清除。

图3. NO诱导蛋白S-亚硝基化修饰调控P. aeruginosa的生物膜信号通路。

NO可通过S-亚硝基化对蛋白的半胱氨酸残基进行修饰，以调控蛋白的功能。通过蛋白组学共鉴别了P. aeruginosa 内149个可被S-亚硝基化修饰的蛋白。通过KEGG通路富集，分析出15个蛋白与P. Aeruginosa生物膜的形成和调控相关，发现了NO能调节群体感应系统的转录调节因子和酶实现生物膜消除功能。此项工作提出了联合PDT和NO治疗策略，提高了抗菌光敏剂在生物膜治疗的应用效果，为细菌生物膜治疗提供了新方向。

论文信息：

Light-triggered Nitric Oxide Release Photosensitizer to Combat Bacterial Biofilm Infections

Zhennan Zhao, Huinan Li, Xuan Tao, Yanxuan Xie, Liang Yang, Zong-Wan Mao* and Wei Xia*

毛宗万教授和夏炜副教授为共同通讯作者。

Chemistry – A European Journal

DOI：10.1002/chem.202004698

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