Angew. Chem. ：RNase L招募性嵌合反义核酸对SARS-CoV-2 RNA的靶向降解

在细胞的天然抗病毒免疫过程中，核糖核酸酶L（RNase L）是一种在脊椎动物细胞中广泛表达、具有单链RNA切割活性的蛋白质。RNase L可与其特异性配体2'-5' poly(A) (2-5A)结合，进而被招募激活并且切割底物RNA中的UN^N (N=A, U, C, G)位点。其切割产物可进一步诱导细胞分泌具有抗病毒活性的干扰素，以正反馈方式增强抗病毒免疫。

高效地引导RNase L降解病原性靶标RNA而非细胞内的所有单链RNA具有重要的意义。其中，反义核酸是一类可以与靶标RNA高亲和力互补配对且易于化学设计与合成的单链寡聚核苷酸，其通过骨架和末端修饰亦可实现RNase L招募性和靶标RNA亲和性的统一。

近日，北京大学汤新景教授团队首次提出核酸水解靶向嵌合分子技术（Nucleic Acid-hydrolysis TArgeting Chimera，NATAC），并设计和构建了一类基于NATAC的单链寡核苷酸嵌合物用于靶向SARS-CoV-2包膜蛋白RNA (E-RNA)和刺突蛋白RNA (S-RNA)。通过在2'甲氧基修饰的反义核酸序列的5'端修饰RNase L招募基团2-5A，可实现有效的病毒RNA降解并抑制病毒增殖。

由于RNase L被激活后具备强烈的单链RNA切割活性，上述嵌合寡核苷酸在20~80 nM细胞给药浓度下的对靶标RNA的降解是传统非嵌合反义核酸药效的两倍左右，并可同时引起RNase L的反馈性转录水平抬高。

同时，在SARS-CoV-2假病毒感染模型中，经过筛选，靶向S-RNA的一条嵌合寡核苷酸在40 nM浓度下即可有效抑制假病毒组装和感染宿主细胞；并对于携带N501Y和/或ΔH69/ΔV70氨基酸突变的SARS-CoV-2假病毒，仍具有显著的病毒抑制活性。

上述嵌合寡核苷酸通过导向激活RNase L不仅提升了传统反义核酸对靶mRNA的降解效率，还可通过上调IFN-β等细胞因子的转录水平继续激活细胞的天然免疫过程。该核酸水解靶向嵌合分子技术（NATAC）有望与核酸肺部递送研究结合，以应对不断突变的SARS-CoV-2其抗病毒药物研发。

论文信息：

Efficient Inhibition of SARS-CoV-2 Using Chimeric oligonucleotides through RNase L Activation

Xiaoxuan Su, Wenxiao Ma, Di Feng, Boyang Cheng, Qian Wang, Zefeng Guo, Demin Zhou, Xinjing Tang

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202105942

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