避坑指南：想通过基态性质预测反应性，这些事项要注意

波函数分析手段的发展为人们带来了丰富的可用于预测反应性的手段。借助这些手段，可以不需要对反应势能面进行完整的探索，就对反应的区域选择性进行一些快速（但同时也不可避免地粗略）的预测。诸如原子电荷、前线轨道、Fukui函数等的反应性预测手段在大量研究工作中被广泛采用，正是由于利用它们预测反应性不需要寻找过渡态，不需要计算反应的完整势能面；与此同时在文献中对它们的滥用和错用也屡见不鲜，并且对很多初学者带来了严重的误导。本文便是为正视听，说明这些反应性预测手段使用时必须注意的事项。

1.基态与过渡态的相似性

众所周知，一个基元反应的速率是其活化能决定的，因此任何预测反应性的手段，最终都要以对活化能的预测为落脚点，也就是无论用什么手段，都必须落到底物与过渡态的能量差问题上。例如对于亲电加成，有些人会考察原子电荷，认为底物原子电荷较负的位置容易与亲电试剂反应，其背后的思想便是假定了过渡态中带正电的亲电试剂与底物的负电荷位点的静电作用为过渡态带来了稳定化，而这种稳定化是底物所不具备的。显然，这一假定是建立在“过渡态中底物部分的原子电荷情况与单独的底物相似”的基础上的。随着反应发生，底物的结构将发生变化，真实过渡态的结构自然不可能与底物相同，因此上述假设能否成立，必将打一个大大的问号。

根据Hammond假设，对于某些明显吸热或放热的反应，过渡态的结构可以认为与底物或产物类似。因此，要满足“过渡态结构与底物相似”的条件，就要求该反应强放热；而对于某些明显吸热的反应，过渡态比起底物显然更接近产物，此时用底物的性质来推测能垒的努力注定是无源之水（虽然有些时候也能“恰好”得到比较好的效果，但这些只能认为是巧合，带不来新的信息）。而更多的反应则趋向于热中性，过渡态与底物和产物均不相似，而呈现出自身独特的结构；此外即使是强放热反应，也经常会有不满足Hammond假设的情形，这些情况下自然不能用底物的性质来预测反应性，而应该老老实实地进行过渡态搜索。

（图片来自网络）

2.找对决速步

很多初学者对这些手段的滥用还体现在对一个复杂反应不考虑决速步，只是简单地观察底物的性质。试想一个两步反应，如果决速步是第二步，那么通过底物的性质预测第一步的选择性预测得再准，也注定不可能对总反应的情况得到正确的结论。更不必说很多实际遇到的复杂反应动辄十几个基元步骤。只要决速步或选择性决定步骤不是第一步，用第一步的底物去进行预测就都毫无意义了。因此无论是使用轨道、电荷还是Fukui函数，都一定要在脑海中对反应机理有清晰的图像，切不要犯刻舟求剑的错误。

另外，还有一个更不该犯的错误是拿某些指标去讨论一个完全不相关的反应。例如自由基与有机物的反应，有时自由基是加成在底物上并引发后续反应，而有时则是以氢攫取（HAT）为开端。其反应性，前者由底物pi轨道特征决定，后者由各个C-H键强度决定（值得一提的是简单地通过键强度判断HAT反应性的行为近年来也受到了许多批判，可关注Sason Shaik等人的工作），试图拿前线轨道、Fukui函数等反映pi轨道性质的指标研究HAT的选择性显然是荒谬的。

3.电荷决定与轨道决定

在确保上述两点之后，还经常遇到的一个问题是，能够用于预测反应性的指标十分丰富，不同的指标时常给出不同的结果。常见的反应性描述指标基本可以分为电荷和轨道两类；原子电荷、分子表面静电势等显然描述的是底物的静电性质，当一个明显带电的试剂接近时，它们代表了分子与试剂的静电相互作用情况（前提是过渡态与底物足够相似）；而Fukui函数、前线轨道等则是典型的轨道特征描述符。判断一个反应是电荷主导还是轨道主导，十分方便的方法是利用软硬酸碱理论，越软（即电荷低、体积大、可极化性强）的试剂越倾向于轨道控制。如对于烯丙基氯和亲核试剂的反应，MeO-等十分硬的亲核试剂会倾向于与底物中带有较高正电荷（与Cl连接的碳原子）的位点反应，而MeS-等典型的软亲核试剂则会进攻LUMO比较集中的末端sp2-碳原子。在众多反应性描述符中，唯有根据反应的性质选择合适的指标，才能对反应性进行正确的预测。

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