吐血整理！ECD计算常见工作流程、知识点归纳资源整合（上）
小编在工作过程中，发现有初次接触手性化合物的小伙伴会对基础概念存在误解的情况。本期推文小编就对相关的基础概念和计算化学的计算流程进行一下梳理，以方便对此感兴趣的老师学习，以及相关专业的学生进行查漏补缺。
如果你初次接触手性化合物计算，或者只是在其他人的指导下使用Schrödinger或者等商业软件进行过一些自己也不理解原因的操作。那么阅读本文一定会让你有所收获。
首先先说一些需要了解的基础概念。
D-(+)-甘油醛和（S)-2-丁醇分别是啥意思？
如果你对文献中的化学名称中的+-符号或者DLRS不了解是什么意思，那么需要补充一下这部分内容。
该部分内容属于基础有机课必讲的内容。我就不去提化学老师讲这部分内容了，对这个内容不了解的老师和同学可以看一下清华大学李艳梅老师的视频，链接如下：
http://content.xuetangx.com/20440333X/video_5_1
http://content.xuetangx.com/20440333X/video_5_2
http://content.xuetangx.com/20440333X/video_5_3
http://content.xuetangx.com/20440333X/video_5_4
http://content.xuetangx.com/20440333X/video_5_5
http://content.xuetangx.com/20440333X/video_5_6
http://content.xuetangx.com/20440333X/video_5_7
http://content.xuetangx.com/20440333X/video_5_8
这些视频都很短小，不会花费大家太多的时间去观看，这里建议大家全看。如果实在没时间，请看678这三个视频。就算不信我，李艳梅老师的实力大家还是要相信的。
构型构象是啥意思，有啥区别？
这里从同分异构体开始说起。同分异构体分为构造异构（又称结构异构）和立体异构（又称几何异构）。
能够在当前课题中讨论的分子一般是被筛选到，立体异构无法确定的阶段。
立体异构又分为构象异构和构型异构。
以下重点来说说这两者的区别。
在构象异构中，同分异构体之间可以通过化学键的旋转而互相变化。请记住，此处不用打断任何共价键，仅通过旋转化学键就能在各个构象之间相互转换。此时我们大可以把这些就当做是一种物质就行。那些无法自由旋转的双键以及碳环不在讨论之中。
构型异构是原子在大分子中不同空间排列所产生的异构现象。大家平时耳熟能详的顺反异构、对映异构就是构型异构的内容。简单来说，虽然长得差不多，如果在chemdraw里面画不带楔形键的普通键线式也是没啥区别的。但是一旦3D结构做出来，你会发现，你不去断掉某些共价键重连，你是得不到另外一种异构体的。
如果你平时在文章中看到了有人研究了结构分布的问题，那么大概率你看到的是人家确定了某某构型，然后研究了该构型下不同构象的分布比例。这个分布比例是怎么来的呢？简单来说就是研究不同构象的相对能量，然后带入公式，就可以知道不同构象在某某温度下的分布比例。具体操作方法见卢天老师的博文：
http://sobereva.com/165
大家看博文的时候注意这么一句：下面这张图出自笔者的研究文章Struct. Chem. 25, 1521 (2014)，利用Boltzmann分布与相对自由能的关系给出了常温下致癌物benzo[a]pyrene diol epoxide不同构象的出现比例，对anti和syn两种构型是分别算的。对于这句话有不明白的同学，可以回头仔细理解一下构型和构象的区别，以及玻尔兹曼分布的计算前提。
接下来说说实际计算ECD时候的流程，这里推荐用惯了相关黑箱软件或者某些公司开发的工作流的同学仔细阅读一下。
各种，当然也可以说全部。全部的ECD计算谱图预测工作流程都是基于如下的流程图进行的（当然此处指的是靠谱的工作软件或者包装后的黑箱工作流）
该图来自文献Pescitelli, G., and Bruhn, T. (2016) Good Computational Practice in the Assignment of Absolute Configurations by TDDFT Calculations of ECD Spectra. Chirality, 28: 466– 474. doi: 10.1002/chir.22600.
*文献获取方式见文末
第0步
首先要有确定的 relative configuration（RC），如果此时你连自己体系中的物质具体的构型都不确定，那么就不用往下面走了。
如果就是RC确定不清楚，此时应该做表征，比如能够培养出单晶，直接一步到位搞定构型问题。
想用核磁来测定的同学请注意，结构异构体的核磁是不同的，非对映异构体的核磁是不同的，但是对映异构体的核磁是一样的。构象不同也会影响核磁的结果，这无疑给表征带来了不少的影响。
这里能够排除多少可能就尽可能排除，不然这些不确定性都会导致后续的工作的工作量翻倍。
假如已经确定了前文所说的RC，那么开始ECD计算的第一步：
第一步
这一步，大家通常会选用各种基于半经验或者力场的工具去做研究。具体的做法是，根据上一步得到的构型去生成足够的构象，然后再去进行优化和能量计算。生成构象这里有很多工具可以选择，但是基本原理无外乎两种：
1）穷举或者是基于一定化学规则的穷举。穷举规则和大家说一下，也是某位知名杂志的副主编提到的穷举方法。单键转120-120-120°，双键转180-180°。这种方法很容易就出现天文数字个结构，但也是最全面的。此处说明一下，双键旋转，到底属于构象搜索还是构型异构过程，大家心里清楚是怎么回事就可以。我个人以及手中的教科书，是把双键旋转归类为顺反非对应异构（构型异构）。
2）使用MD方法进行足够次数的退火实验，收集产生的结构。此方法可以较为全面产生所需要研究的构象，有效规避了穷举法一不小心就天文数字个构象的缺点。这种方法缺点也是很明显的。搜索到的结构能不能包含全部低能量结构，这里要考验操刀计算的人的经验和能力。
收集了足够的构象后，此时需要使用半经验工具如MOPAC或者力场如MMFF94去对这些结构进行一定的优化计算。
此时可以基于这些计算得到的能量去进行一个简单地排序，筛选掉明显高能的结构，然后进行下一步的计算。
第二步
上一步的计算机别对于确定构象分布比例还是有些不够。我们应该在DFT计算的精度下去做一个更精确的优化计算来得到能量并进行排序。此处可以选择的工具基本就是Gaussian和ORCA这类的老牌量化工具。也有一些集成工具中会调用老掉牙的泛函和基组去做这个研究，我个人是极度不推荐的。
我个人建议是对于第1步得到的结构在第2步这里也遵循一个从粗糙到精确的DFT计算方式。比如先M062X-D3/def2svp计算，算完排个序，然后再用def2TZVP算完排个序。因为还有个第3步，所以此处算到def2svp就可以了。大基组留着下一步用。这一步及以后的DFT计算都需要带上隐式溶剂模型了，建议使用SMD溶剂模型。
第三步
文献中建议大家这一步针对上一步优化后的结构算一次单点能（基于更高级别的基组，比如def2TZVP），然后对上一步优化后的结构以上一步优化时候的泛函基组算一次freq任务。然后将高精度单点能和低精度得到自由能校正量相加，得到一个靠谱的自由能数值。
如果分子较小或者组内计算资源极其丰富，可以直接用M062X-D3/def2TZVP/SMD这种配置算opt+freq。作为计算从业者，我建议高精度单点能加低精度得到的Gcorr已经可以了。当然，关于如何经济且精确地算出自由能，这里面门道很多，此处只是举了一个简单易行的方法。
第四步
上一步结束后你能够得到一堆构象的自由能，这个时候借助文初的Boltzmann分布研究工具就可以顺利得到不同构象的分布比例。个人经验：对于这种小分子体系基本上前5个结构就能够覆盖95%的结构了。
第五步
这时候我们已经得到了一系列经过计算的结构了，可以根据得到的结构回头再去和NMR数据进行一个对比。这一步状况最多，还有可能直接帮你排除掉一些RC。
下一期我们会把后面的几个步骤说一下。如果有需要，我们会把这个工程的实际计算精确到鼠标点哪里做一个系列教程。免得一些黑心公司把这个工作流包装后卖出几万的价格，已经很多做天然化合物的课题组被坑了。
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