Nature速递：不同哺乳类体细胞突变遵循幂律法则

摘要

对于人类之外的生物，正常组织中的体细胞突变率和模式都是未知的。比较分析可以揭示物种间突变的多样性，以及关于体细胞突变率的演化规律，及其在癌症和衰老中发挥的作用。4月13日发表于 Nature 的最新论文对56个个体的208个肠隐窝进行了全基因组测序，研究16种哺乳动物的体细胞突变情况。研究发现，所有物种的体细胞突变都由看似内在的突变特征控制，包括5-甲基胞嘧啶脱氨基和氧化损伤。虽然每个特征的相对贡献因物种而异，但是其他物种的突变特征与人类的相似。值得注意的是，每年的体细胞突变率在不同物种之间差异很大，并且与物种寿命呈显著的反比关系，没有其他生命史相关性状的研究显示出相当水平的相关性。尽管研究的物种的生命史差异很大，包括寿命差异约30倍、体重变化约40000倍，但寿命末期的体细胞突变负担只相差3倍。这些数据揭示了哺乳动物中普遍的突变过程可能是衰老的一个影响因素，并表明体细胞突变率受到进化的限制。

研究领域：体细胞突变，幂律法则

郭瑞东 | 作者

邓一雪 | 编辑

论文题目：

Somatic mutation rates scale with lifespan across mammals

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04618-z

有一个不那么准确的说法“人体细胞每隔7年更换一代”，然而细胞的复制并不是完美无缺的，新细胞所携带的新生的、不会遗传到下一代的突变，被称为体细胞突变。当体细胞突变积累后，会促成肿瘤组织形成，并造成机体的老化。之前的研究只关注人的体细胞突变。而新研究对56只、共18种哺乳动物的肠隐窝，在不同年龄段测序，包括疣猴属猴、猫、牛、狗、雪貂、长颈鹿、鼠海豚、马、人、狮子、老鼠、裸鼹鼠-大鼠、兔子、大鼠、环尾狐猴和老虎。对体重差异4万倍、寿命差异30倍的哺乳动物，在生命的不同时间点进行测序。

1. 哺乳动物体细胞突变率的测量方法

将突变按照发生的碱基，以及发生突变位置前三个碱基组合分类计算频率，可以看到人类中最经常发生的位于CpG岛C>T的突变。在该研究涉及的所有动物中，都是发生频率最高的突变。不同类型的突变，对应着不同的DNA损坏和修复机制。不同动物间突变频率呈现相似的模式，说明体细胞突变的发生背后，有着相同的进化限制。

图1. 人类和不同哺乳动物体细胞突变的发生频率

之后将不同物种的突变频率汇总，可通过贝叶斯推断，将其拆分为三种突变特征（mutation signature），每一种代表一类DNA修复机制失效后，出现的突变会呈现何种频率谱。将三种突变频率加权平均，就可得出总的体细胞突变状况。

图2. 体细胞突变特征对应的突变频率和不同物种的三种特征的权重直方图

2. 体细胞突变率和寿命、体重的幂律关系

研究首先发现，无论是突变总数，还是通过突变特征拆分后，发现对每种动物，不同年龄三种突变特征下对应的体细胞突变数，分别呈现随年龄的线性增长。不同动物间的体细胞突变总数的区别，在于不同突变特征对应的权重有所差异。

图3：不同突变特征对应的变异数，在人类、大鼠和裸鼹鼠的突变个数随年龄增长

为何不同动物的寿命存在差异，一个解释是身体积累的体细胞突变存在一个上限，而不同动物每年的体细胞突变数目不同。该研究支持了上述假说，指出寿命（指正常状态下预期的最长寿命）越长的生物，每年平均的体细胞突变越少。

图4. 不同哺乳动物寿命和每年年均体细胞突变的个数之间的散点图

而哺乳动物体重和体细胞突变率之间，也存在幂律法则。体重越大的动物，体细胞突变率越低。

图4. 不同哺乳动物成年体重和体细胞突变数各自取对数后的折线图，每个点代表一种哺乳动物

体重越大的动物活得越长，活得越长的动物体细胞突变数越低。但考虑了不同动物异速生长（Allometric）后，会发现在相同时间段体重增长越快的生物，年均体细胞突变数越多。这仿佛是，进化提前赠予的礼物（快些长大），却早已在暗中标注好了价格（更多的体细胞突变带来过早的死亡）。

图5. 考虑了异速生长后，不同哺乳动物体重增长和体细胞突变数各自取log后的折线图，每个点代表一种哺乳动物

总结该研究，由于发现体细胞突变的发生在不同哺乳动物间，都受到进化所带来相同机制的制约，这与传统的观念，即体细胞突变以对细胞健康的有害影响来促进衰老相冲突。在所有研究的18种哺乳动物中，体细胞突变的增长，不论是来自哪种突变特征，对应那种DNA修复机制都是随年龄线性增长的，这意味着需要需要重新审视体细胞在衰老中发挥的作用（如果事实上真的有影响的话）。

论文 Abstract

The rates and patterns of somatic mutation in normal tissues are largely unknown outside of humans. Comparative analyses can shed light on the diversity of mutagenesis across species, and on long-standing hypotheses about the evolution of somatic mutation rates and their role in cancer and ageing. Here we performed whole-genome sequencing of 208 intestinal crypts from 56 individuals to study the landscape of somatic mutation across 16 mammalian species. We found that somatic mutagenesis was dominated by seemingly endogenous mutational processes in all species, including 5-methylcytosine deamination and oxidative damage. With some differences, mutational signatures in other species resembled those described in humans, although the relative contribution of each signature varied across species. Notably, the somatic mutation rate per year varied greatly across species and exhibited a strong inverse relationship with species lifespan, with no other life-history trait studied showing a comparable association. Despite widely different life histories among the species we examined—including variation of around 30-fold in lifespan and around 40,000-fold in body mass—the somatic mutation burden at the end of lifespan varied only by a factor of around 3. These data unveil common mutational processes across mammals, and suggest that somatic mutation rates are evolutionarily constrained and may be a contributing factor in ageing.

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