Nature速递：年轻小鼠脑脊液改善老年小鼠记忆

摘要

基于对循环系统环境如何在生命历程中影响大脑的理解，最近出现了许多延缓大脑衰老的干预措施。提供营养物质的脑脊液（Cerebrospinal Fluid, CSF）是脑细胞的直接环境。研究者发现将年轻小鼠的脑脊液直接注入年老小鼠的大脑可以改善其记忆功能。通过海马的无偏性转录组分析（unbiased transcriptome analysis）发现，少突胶质细胞对这种恢复青春的脑脊液环境最敏感。

本研究进一步证明，年轻脑脊液能促进老年海马和原代培养中的少突胶质细胞祖细胞（Oligodendrocyte Progenitor Cell, OPC）的增殖和分化。利用SLAMseq*对新生mRNA进行代谢标记，研究者确定了一种驱动肌动蛋白细胞骨架重排的转录因子——血清反应因子（Serum Response Factor, SRF）是暴露于年轻脑脊液中OPC增殖的中介。在海马OPC中，SRF随着年龄增长而表达下降，通过年轻脑脊液的急性注射诱导了该途径。
研究筛选了脑脊液中潜在的SRF激活剂，并发现注入成纤维细胞生长因子17（Fibroblast Growth Factor 17, Fgf17）可以诱导老年小鼠的OPC增殖和长期记忆巩固，而阻断Fgf17则会损害年轻小鼠的认知功能。这些发现证明年轻脑脊液具有返老还童的能力，并确定了Fgf17是在衰老大脑中恢复少突胶质细胞功能的关键靶点。 *译注：SLAM-seq（High-Throughput Metabolic Sequencing of RNA）是一种基于巯基（SH）烷基化的RNA代谢测序方法，并且不需要生化分离技术辅助，因此可以方便地解决更深层次的、决定整体稳态水平的RNA转录与降解的基本动力学问题。

研究领域：认知神经科学，大脑衰老

任卡娜 | 作者

邓一雪 | 编辑

论文题目：

Young CSF restores oligodendrogenesis and memory in aged mice via Fgf17

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04722-0

1. 研究背景：如何逆转大脑衰老？

大脑衰老是痴呆症和神经退行性疾病的深层原因，而这两者都造成了巨大的社会疾病负担。对模式生物的系统性干预，如包括大脑[1]在内的各种组织的衰老逆转，正在让我们看见希望。目前已有一些技术可以使老年大脑恢复活力并一定程度上修复记忆功能[2-3]。然而，血脑屏障的存在可能会限制一些因子发挥作用，阻碍大脑“返老还童”。

与脑细胞密切接触的脑脊液（CSF）在发育过程中携带指示神经元祖细胞增殖的信号[4]。然而，脑脊液蛋白成分会随着人类衰老发生变化[5]，其标志是炎症蛋白增加和脑源性神经营养因子（BDNF）等生长因子减少[6]。脑脊液的这些成分变化是否会导致与年龄相关的认知能力下降尚不清楚。

由于脑脊液收集和直接脑脊液注入大脑的技术限制，通过在体内进行脑脊液转移来检验假设非常困难。而本研究通过将年轻脑脊液注入老年小鼠的脑室内，来观察年轻脑脊液对老年大脑记忆能力有何作用。

2. 研究结论：

年轻脑脊液或能帮助老年大脑恢复记忆力

发表于 Nature 的最新研究在大脑健康和衰老领域取得了突破，发现年轻脑脊液中含有一种通过少突胶质细胞成熟和海马髓鞘形成来帮助老年小鼠记忆回忆的因子。本研究结合了行为学、组学等多种实验方法，具体包括了学习与记忆能力测试、海马细胞RNAseq和组学分析，多种层面验证年轻脑脊液可以改善老年大脑记忆，如图2所示。

图1：多种层面验证年轻脑脊液改善老年大脑记忆。| 行为学层面，图b通过场景恐惧实验来测试20月龄的小鼠分别注射年轻脑脊液（YM-CSF）或老年脑脊液（aCSF）后的长期记忆能力，发现年轻脑脊液明显改善了老年小鼠的长期记忆。| 基因组学层面，图c则通过海马bulk RNAseq的GSEA富集分析，发现注射 YM-CSF 后，少突胶质细胞基因表达显著上调。| 图d是与数据集中的所有基因相比，注入 YM-CSF 比 aCSF 的小鼠海马中少突胶质细胞基因的效应值，其中Olig1、Myrf、Mobp、Mbp、Mag都是具有显著差异的基因。| 细胞层面，图e是给20月龄的小鼠注射 aCSF 或 YM-CSF 6天后海马中OPC增殖量，可以发现 YM-CSF 使得OPC显著增殖。| 图f是e的实验代表图，箭头指向增殖的OPC。| 图g机制与e相同，但是注射了人的年轻脑脊液（YH-CSF）与老年脑脊液（AH-CSF）。| 图h是g的实验代表图，箭头指向增殖OPC。可以发现，无论是人源年轻脑脊液还是鼠源年轻脑脊液，都能够让OPC显著增殖。| 图i与j则是长期灌注aCSF或YM-CSF的海马组织髓鞘碱性蛋白（MBP）染色，发现长期灌注YM-CSF小鼠海马MBP表达增加。| 图k则关注了YM-CSF灌注小鼠的髓鞘轴突数量增加。| 图n与o则展示了灌注aCSF或YH-CSF第4天，每种分化状态的平均细胞数，发现YH-CSF处理组细胞数更多，分化完成程度也更好。

图2：Fgf17或通过诱导OPC增殖和海马髓鞘形成来改善记忆[10]

研究在老年小鼠脑室中分别注入了鼠源和人源脑脊液，发现年轻脑脊液都可以改善老年小鼠的记忆功能，而伴有OPC增殖和海马髓鞘形成的增加。Fgf17在小鼠神经元和人类脑脊液中的水平随着年龄的增长而降低，充分必要地证明Fgf17改善老年小鼠的认知能力，并促进体内和体外OPC增殖，这也表明它是年轻CSF恢复活力作用的主要组成。本研究结合了多种层次的方法，全面地验证了年轻脑脊液能够促进老年小鼠的少突胶质细胞增殖与长期记忆巩固这一现象。

3. 讨论与延伸：

基于神经元的信号由脑脊液传递的证据

衰老相关的神经元发育和认知因素正越来越多地被发现[6-7]。在大脑发育过程中，神经元祖细胞依赖Fgf17等信号来增殖和构建大脑皮层[8-9]。脑脊液及其中的信号因子尤其是这方面的研究热点。脑脊液在成年小鼠中也有与人脑中类似的作用，例如影响大脑脑室下区的神经元生成。

过去的研究中发现促进大脑发育的脑脊液相关因子起源于脉络丛，而本研究发现脑脊液中的Fgf17并非来自脉络丛，而是来自年轻神经元本身。这提供了基于神经元的信号是由脑脊液传递的证据。Fgf17在脑脊液中如何分布并传递到海马中的靶细胞，则为研究者提供了新的研究方向。该研究不仅暗示 Fgf17 具有作为治疗靶点的潜力，而且还启发我们以一种新的给药途径，即让治疗剂直接进入脑脊液，这可能在治疗痴呆症上指出新的路径。[10]

参考文献

1. Pluvinage, J. V. & Wyss-Coray, T. Systemic factors as mediators of brain homeostasis, ageing and neurodegeneration. Nat. Rev. Neurosci. 21, 93–102 (2020).
2. Villeda, S. A. et al. Nature 477, 90–94 (2011).
3. Villeda, S. A. et al. Young blood reverses age-related impairments in cognitive function and synaptic plasticity in mice. Nat. Med. 20, 659–663 (2014).
4. Fame, R. M. & Lehtinen, M. K. Emergence and developmental roles of the cerebrospinal fluid system. Dev. Cell 52, 261–275 (2020).
5. Chen, C. P., Chen, R. L. & Preston, J. E. The influence of ageing in the cerebrospinal fluid concentrations of proteins that are derived from the choroid plexus, brain, and plasma. Exp. Gerontol. 47, 323–328 (2012).
6. Baird, G. S. et al. Age-dependent changes in the cerebrospinal fluid proteome by slow off-rate modified aptamer array. Am. J. Pathol. 180, 446–456 (2012).
7. Islam, M. R. et al. Nature Metab. 3, 1058–1070 (2021).
8. Lehtinen, M. K. et al. Neuron 69, 893–905 (2011).
9. Fame, R. M. & Lehtinen, M. K. Dev. Cell 52, 261–275 (2020).

10. https://www.nature.com/articles/d41586-022-00860-7#ref-CR6

论文 Abstract

Recent understanding of how the systemic environment shapes the brain throughout life has led to numerous intervention strategies to slow brain ageing. Cerebrospinal fluid (CSF) makes up the immediate environment of brain cells, providing them with nourishing compounds. We discovered that infusing young CSF directly into aged brains improves memory function. Unbiased transcriptome analysis of the hippocampus identified oligodendrocytes to be most responsive to this rejuvenated CSF environment. We further showed that young CSF boosts oligodendrocyte progenitor cell (OPC) proliferation and differentiation in the aged hippocampus and in primary OPC cultures. Using SLAMseq to metabolically label nascent mRNA, we identified serum response factor (SRF), a transcription factor that drives actin cytoskeleton rearrangement, as a mediator of OPC proliferation following exposure to young CSF. With age, SRF expression decreases in hippocampal OPCs, and the pathway is induced by acute injection with young CSF. We screened for potential SRF activators in CSF and found that fibroblast growth factor 17 (Fgf17) infusion is sufficient to induce OPC proliferation and long-term memory consolidation in aged mice while Fgf17 blockade impairs cognition in young mice. These findings demonstrate the rejuvenating power of young CSF and identify Fgf17 as a key target to restore oligodendrocyte function in the ageing brain.

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