人体暗战：益生菌和噬菌体正悄悄发起一场“战争”
项目来啦
本期“项目来啦”将带你探秘人体，讲一讲细胞之间相爱相杀的故事。主角是益生菌和噬菌体。听说两位平日为人低调，想不到它们还有这么高明的“杀手锏”对抗耐药菌……一个拯救细胞工厂的任务正悄悄展开。
人体暗战：
益生菌和噬菌体正悄悄发起一场“战争”
细胞是构成人体的最小单位。我们每个人都由120万亿个细胞组成。我们的身体，就是一个巨大的细胞工厂。每一个细胞表面之下，都含藏了一个比科幻小说更为离奇的世界。在这个世界里，数十亿微型机器每时每刻都在各司其职、相互协作，一切按照精密的计划运转着。
△ 细胞工厂里，各种各样的细胞各司其职。图片来源：BBC纪录片
然而细胞工厂也在不断面临各种挑战，例如：它们会遭到病毒的攻击，细菌会有直接或间接的致病性，而我们就会生病。
△ 一波病毒正浩浩荡荡地突破重重防线，冲向细胞核，若无力抵抗，它们会在我们身体中繁殖不下万次。图片来源：BBC纪录片
△ 感冒的时候，有可能是病毒入侵我们的体内造成病毒性感冒，也有可能是病毒引起继发细菌感染的细菌性感冒。图片来源：BBC纪录片
细菌性感染是感染性疾病中最常见的类型。抗生素被认为是治疗细菌性感染最有效的利器，但由于滥用抗生素，细菌对抗生素产生了抗药性，细菌产生耐药性的速度远高于新抗生素研发的速度，抗生素不再是万能宝药。
我们的细胞工厂似乎岌岌可危。不过，先别灰心，工厂里总有些仁人志士挺身而出，投入拯救。它们就是“隐士”益生菌和“忍者”噬菌体。
在中科院深圳先进院，有一支合成生物学的研究团队，把寻找超级耐药菌的“克星”作为自己的研究目标。团队针对细菌耐药性（下文称“耐药菌”）的问题，提出了益生菌和噬菌体辅助或部分替代抗生素治疗耐药菌感染的新思路。一个拯救细胞工厂的任务正悄悄展开。
△ 团队合照。图片来源：中科院深圳先进院
益生菌是怎么战斗的？
说到益生菌，大家的第一反应可能是“酸奶”。有不少人购买酸奶，是因为它里面含有不同的益生菌种，可以改善人的肠道环境。
△ 在商场里，我们可以看到酸奶牌子们都以添加了益生菌为主打宣传，少则添加了一两种，多则添加了四五种。
益生菌是肠胃里的清道夫，与世无争的样子，但它也是一位斗士，它可以抑制耐药菌的生长，让它缴械投降，相当于给我们的身体打预防针，让细菌的抗药性变弱。
团队的黄术强副研究员说：“我们推测益生菌对耐药菌感染的抑制主要包括以下两个原因：其一是益生菌通过与病原菌竞争肠道内的营养物质和黏附位点的方式抑制病原菌生长；其二是益生菌生长过程中产生的抗菌肽或者信号小分子也会一定程度上减小病原菌的繁殖速率。”
黄术强打了个比方。“无论是益生菌还是耐药性病原菌，都要在多种小分子和蛋白的共同作用下才能有效生长。小分子就相当于一个细菌的钥匙，蛋白则是锁孔，益生菌和耐药菌都有这样一套完整的门锁，配套了才能生长。益生菌所起的作用是用自己的钥匙堵住耐药菌的锁孔，使得耐药菌的钥匙无处可插，不能打开自己的门锁，从而抑制了耐药菌起作用。”意思是，在耐药菌大量增殖之前，益生菌就伸出了手阻碍了它的生长，营养不良的耐药菌自然就“狗带”了。
记者好奇，顺带帮大家问了一句，我们现在喝的酸奶是不是也能对耐药菌起抑制作用？黄术强说，未来通过合成生物技术，在酸奶里放入某种益生菌种，确实有可能帮助人体对抗顽强的耐药菌。
目前，团队正在进一步研究益生菌对耐药菌起抑制作用的机制。下一步，这项研究成果将首先投入水产养殖行业。黄术强说，益生菌已经在鱼塘进行了喷洒实验，用于防治水产的细菌性感染疾病。
“忍者病毒”噬菌体潜力无穷
如果已经感染了抗药性很强的细菌，该怎么办？
长期以来，人们使用抗生素对付这些细菌。但是，抗生素滥用所导致的细菌耐药性问题日益加重。近些年出现的“超级细菌”甚至可以抵御所有已知的抗生素，使得我们缺乏有效方式用来应对严重耐药菌感染。
△ 英国政府与慈善组织惠康基金会在2014年中发起了“抗生素耐药性评估”，估计全球每年有超过70万人死于抗药性强的超级细菌感染。来源：BBC
其实，比抗生素更早被发现的噬菌体对耐药菌有很强的战斗力。
△ 网络图片
据资料显示，十九世纪末，英国细菌学家厄内斯特•汉金（Ernest Hankin）在恒河岸边研究霍乱疫情。当地人习惯于将死者遗体投入这条圣河，使之成为致病细菌繁殖的温床。汉金发现，相比欧洲各地，被病菌污染的恒河，两岸的疫情较为缓和－－新的疫情爆发后很快就会结束，而不是像野火一样迅速蔓延。汉金认为水中肯定有某种神秘物质能在病菌泛滥前就将其杀灭。但是直到20年后，才有一位法国科学家发现，所谓神秘物质实际上是一种名为“噬菌体”的病毒。噬菌体对人体无害，但却能够专一、有效杀灭霍乱菌，从而在霍乱菌感染当地朝圣者之前将河水净化。
△ 网络图片
噬菌体并不是什么奇异的超级生命，而是比细菌小很多很多的病毒，在自然界，它们是细菌的天敌，它们可以钻进特定细菌的体内，破坏细菌的新陈代谢，并导致细菌自毁，直至细菌瓦解。当然，不是自然界的每一种病毒都能用来治疗，必须要找到一种可以专一性的蚕食某一种细菌但又对人体没有其他危害的病毒。通过结合现代生物学技术，我们可以通过合成生物学方法，有目的改造这些病毒，使得它们在同细菌的战斗中更高效、专一、安全。
在抗生素被发现后，由于其便宜，对抗细菌很有效，产业发展得快，因此对噬菌体的研发关注度很低。但随着细菌抗药性增强，“超级细菌”的出现，抗生素已经不是最完美的解决方案，“忍者病毒”噬菌体也许能为我们提供一种对抗致命疾病的新武器。
噬菌体相比抗生素有什么优势？一堆！
1、噬菌体可依赖体内的宿主进行复制, 因此仅需很小的剂量即可达到治疗目的
2、噬菌体比抗生素专一性强, 对机体本身正常的微生物群落影响小得多, 副作用较小
3、噬菌体不受细菌多重耐药的影响
4、噬菌体可用于对抗生素过敏的患者
5、噬菌体可单独使用也可结合抗生素使用以减少抗性菌的出现
6、虽然致病菌为了逃避噬菌体的识别也会发展抗性，但优于抗生素的是， 噬菌体也会随致病菌的变异而发生变异，并产生能裂解突变细菌的新噬菌体。
不过，噬菌体具有一对一的特性。现在使用的抗生素，大多是广谱的，也就是说，一种抗生素可以对抗多种细菌。而就噬菌体来说，某一种噬菌体只能对付某一种细菌，因此，要对抗不同的超级细菌，就必须寻找不同的噬菌体。
△ 网络图片
目前，团队正针对不同细菌耐药性的产生及进化机制进行系统研究。团队已与华大基因签约，从2016年至2021年的五年间，将一同筛选出10000种噬菌体，用于人工合成、改造噬菌体和研发噬菌体药剂。
团队的马迎飞副研究员介绍，噬菌体药剂也会首先投入水产养殖行业，今年内将逐步在养殖现场展开实验，目标未来做成药剂使用到人体上。
马迎飞展望了噬菌体药剂的未来。“由于噬菌体的基因组较小，结构简单，我们将来甚至可以通过全合成的方法，像生产抗生素那样，对噬菌体基因组重新设计，重新合成并进行工厂化生产。
（制图：刘逍宇）
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