开年5篇Nature子刊，中科院、中山大学、武汉大学迎来开门红【中国科讯】
新年刚开年，中国科学家就用5篇高质量的学术论文开启了中国生命科学辉煌的新一年。
中科院生物物理所完成的发表在Nature Immunology杂志上题为“The ER membrane adaptor ERAdP senses the bacterial second messenger c-di-AMP and initiates anti-bacterial immunity”的研究论文；
中科院过程所完成的发表在Nature Materials杂志上题为“Exploiting the pliability and lateral mobility of Pickering emulsion for enhanced vaccination”的研究论文。
中山大学和大连医科大学等单位联合完成的发表在Nature Medicine杂志上题为“Recurrent ECSIT mutation encoding V140A triggers hyperinflammation and promotes hemophagocytic syndrome in extranodal NKT cell lymphoma”的论文；
中山大学与哈佛医学院等单位合作完成的发表在Nature Microbiology杂志上题为“Ephrin receptor A2 is an epithelial cell receptor for Epstein–Barr virus entry”的研究论文；
武汉大学与康奈尔医学院合作完成的发表在Nature Medicine杂志上题为“The deubiquitinating enzyme cylindromatosis mitigates nonalcoholic steatohepatitis”的研究论文；
环状腺苷酸单磷酸（c-di-AMP）是细菌分泌的第二信使，那么免疫细胞是如何感知c-di-AMP并引发抗免疫反应目前并不清楚。
在这项研究中，研究人员发现了内质网莫（ER）适配器能够扮演c-di-AMP传感器的角色。
在ERAdP缺失的小鼠模型中发现，该小鼠对对单核细胞增生性李斯特氏菌的感染敏感性增加，并且表现出促炎性细胞因子的分泌降低。
从机制上讲，c-di-AMP能结合到ERAdP的C末端导致ERAdP二聚化，从而使得TAK1激酶的活化。TAK1激活能够诱导NF-κB的激活并诱导促炎性细胞因子的产生。
因此，该研究明确了ERAdP介导的促炎性细胞因子的产生对于调控细菌感染的重要作用。
当前关于疫苗制剂中面临的一个重要挑战是如何找到具备高效性与安全性的抗原从而用于刺激体液和细胞免疫应答。
佐剂研究（Adjuvant research）聚焦的重点是开发微粒载体用于模拟微生物或病变细胞的大小、形状和组成而非抗原的流动性与柔韧性。
在这项研究中，研究人员开发出了一种名为Pickering的乳液（Pickering emulsions），保持了抗原的一些力学特性，并且显现除了高度的生物安全性与抗原装载能力。
与常规的乳液相比，优化的Pickering乳液能够增强抗原呈递细胞的募集、抗原摄入以及自身激活，有效地刺激了体液和细胞的适应性反应，增加了小鼠在面临致命性反应下的存活率。
噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome, HPS)是一种致命性的由大量炎性因子导致的过度炎症状态下的疾病，常常发生于结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤(Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type,ENKTL)中，然而其致病机制并不清楚。
这项研究采用外显子测序的方法，通过比对ENKTL肿瘤组织和正常组织的测序结果发现了一个存在于Toll途径进化保守信号介导因子(evolutionarily conserved signaling intermediate in Toll pathway，ECSIT)上的热点突变ECSIT-V140A 。
相比于野生型的蛋白，ECSIT-V140A（对应基因T419C转变）能够更有力的激活NF-κB ，从而能够促进NADPH氧化酶的活性。上述结果也在knock-in的小鼠中得到了验证。在小鼠异种移植模型中，发现ECSIT-T419C转染的细胞系能够产生肿瘤坏死因子α（TNF-α）以及干扰素γ（IFN-γ），能够诱导巨噬细胞激活以及大量细胞因子分泌。
由于ECSIT-V140A能够激活NF-κB ，那么研究人员想到了一种可以阻止NF-κB激活靶基因的免疫抑制剂 thalidomide与dexamethasone（地塞米松）联用，结果表明联用的治疗效果在小鼠异种移植模型中得到了很好的体现。
特别值得一提的是，研究人员找到了两例ECSIT-V140A患者，在通过使用 thalidomide与dexamethasone（地塞米松）联用后大大缓解了噬血细胞综合征的症状，无病生存的时间超过了3年，效果十分显著。
该研究从临床样本到基础研究再到临床应用的成功，为科研人员树立了一个非常好的研究范本。
Epstein-Barr病毒（EBV）是一种疱疹病毒，能够干扰B细胞和上皮细胞，与鼻咽癌、10%的胃癌以及各种B细胞淋巴瘤的发生有很好的相关性。
曾木圣课题组过去的研究表明，表皮生长因子和Neuropilin 1能够显著增强EBV进入鼻咽上皮细胞。然而关于EBV如何感染上皮细胞，目前并不清楚。
在这项研究中，研究人员整合了基因芯片与RNAi筛选的方法，发现了Ephrin受体A2（EphA2）对于EBV进入上皮细胞是十分关键的。
通过RNAi或者CRISPR-Cas9降低或者敲除EphA2的表达，发现能够显著减少EBV对上皮细胞的感染。
使用EphA2蛋白抗体或者EphA2配体EphrinA1或EphA2的抑制剂能够有效地阻断EBV对上皮细胞的感染。然后从机制上做了一些解释。
总的来说，该研究很好地鉴定到了EBV感染上皮细胞的关键蛋白EphA2，同时为阻断EBV的传播提供了很好的策略。
值得一提的是，在曾木圣研究组发表论文在线的同时，来自美国西北大学的研究人员也在Nature Microbiology杂志上发表了类似的研究工作，论文题目为“Ephrin receptor A2 is a functional entry receptor for Epstein–Barr virus”。
这篇文章给读者第一反应恐怕是说，“哦，李红良课题组又发Nature Medicine了，一年内的第五篇”。
且不去数文章，还是看看具体做了什么样的工作。这篇文章聚焦的是该课题组长期关注的非酒精性脂肪肝炎（NASH）。NASH表现为严重的肝脏脂肪堆积和炎症反应，常常伴有纤维化和代谢紊乱，最终导致更为严重的肝硬化和肝癌。
2017年2月份，李红良课题组在Nature Medicine杂志上证实了一类天然免疫调控网络重要分子CFLAR对NASH的中心环节炎症、纤维化、胰岛素抵抗和肝脏脂质堆积的关键抑制作用。
▲ 李红良教授
最新的这项成果中，研究人员鉴定到了一种去泛素化酶CYLD能够抑制NASH的发生，这一点在小鼠和猴子模型中得到了验证。
分子机制上讲，CYLD能够与TAK1激酶互作并且能够使得TAK1上的K63位泛素去除，从而阻止下游JNK-p38通路的激活（早在，2016年 2月，李红良研究团队就在Nature Communications杂志上发表论文指出肝细胞TRAF3通过靶向TAK1依赖性信号促进了肝脂肪变性和全身性胰岛素抵抗）。
CYLD-TAK1通路因此也成为了NASH治疗的潜在靶点。
本文选自公众号：BioArt
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