2018年全球基因治疗领域研究进展
来源：生物制药小编
自去年12月份FDA批准美国首个基因治疗药物以来，不到半年时间，全球基因治疗药物研发领域取得长足的进展。去年全球首个获批的CAR-T药物tisagenlecleucel（Kymriah）获批第二个适应症；Ionis公司的Waylivra（治疗家族性乳糜微粒血症综合征）在FDA专家委员会中获得12比8的投票结果，尽管没有取得Kymriah一致同意的辉煌战绩。今年年初，Ionis和Alnylam公司基因治疗药物（Inotersen和Patisiran，针对遗传性甲状腺素运载蛋白（hATTR）淀粉样变）的NDA分别获得受理（1月8日和2月2日），均有望在今年下半年获得正式结果（预计日期分别是7月6日和8月11日）。
在优先审评方面，基因治疗药物也频频传来利好消息，bluebird公司的Lenti-D（治疗脑肾上腺脑白质营养不良）获得突破性疗法认定，Abeona公司的EB-101（治疗隐性营养不良型大疱性表皮松解症）获FDA再生医学先进疗法（RMAT）认定，MeiraGTx的A002（治疗全色盲）获得EMA优先药品（PRIME）资格。
下面，小编将为大家梳理2018年以来全球基因治疗领域的研究进展。由于篇幅原因，本文分为两部分，第一部分重点介绍已经或有望近期上市的基因治疗产品，第二部分介绍尚处在早期临床及部分临床前的研究工作。
第一部分
再下一城
5月初，美国FDA批准tisagenlecleucel用于治疗患有复发或难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）的成年患者，其中包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、高度B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤（FL）引起的DLBCL，这些患者经历过2种或更多的系统治疗。去年8月，tisagenlecleucel获批用于治疗25岁以下、患有B细胞前体急性淋巴细胞白血病（ALL）的难治性或二次以上的复发患者。
FDA的批准是基于一项名为“JULIET”的2期临床研究。JULIET是一项开放标签、多中心的单臂试验，一共包括10个国家的27个研究中心，招募了160名复发或难治性DLBCL患者，总体缓解率（ORR）达到50％。
目前，Kite通过和复星医药合作，Yescarta在国内的IND申请已经获批；Juno也通过和药明康德的合作，进军中国市场；唯一的疑问是诺华什么时候进场。考虑到诺华在国内研发、临床及市场等方面的优势，tisagenlecleucel进入中国市场只是时间问题，而且可以独立完成。唯一的障碍是政策对诺华准入的限制。
四大天王
在小编看来，目前基因治疗领域综合实力最强的四家公司分别是Ionis、Alnylam、bluebird和Sangamo。当然，这个领域的进展十分迅速，目前的局面在将来有可能很快被打破。下面，小编带大家梳理这四家公司2018年以来临床研究方面的进展，BD方面的动态请参考2018年全球基因治疗领域进展（BD篇）。
5月12日，Ionis Pharmaceuticals及其子公司Akcea Therapeutics宣布，美国FDA代谢与内分泌产品咨询委员会以12比8的投票结果，支持批准Waylivra（volanesorsen）用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）患者。Waylivra基于Ionis专有的反义核酸技术，可以减少ApoC-III的产生。除了治疗FCS，该药物目前也在家族性部分性脂肪代谢障碍（FPL）中进行3期临床研究。此次该咨询委员会为了评估Waylivra治疗FCS的疗效，审查了来自两项3期临床试验APPROACH和COMPASS的数据，以及正在进行的APPROACH开放标签研究。APPROACH试验是目前所进行的最大规模的FCS研究。其结果显示，接受Waylivra治疗的FCS患者的甘油三酯水平显著降低，从基线的平均降低幅度为77％，胰腺炎风险也有所下降。该研究中最常见的不良事件是注射部位反应和血小板下降。
2月份，Ionis Pharmaceuticals和Biogen和公司在《The New England Journal of Medicine》（NEJM）上发表了3期临床研究CHERISH的结果，评估了SPINRAZA（nusinersen，通过改变SMN2前体mRNA的剪接以增加全长SMN蛋白生成）治疗晚发型脊髓性肌萎缩症（SMA）患者的疗效和安全性。CHERISH是一项3期、多中心、随机、双盲、假手术对照研究，为期15个月，入组了126名有6个月以上症状发作的2～12岁非门诊患者，主要疗效终点是患者运动功能改善。最终的分析表明，用SPINRAZA治疗患者与对照组相比，患者的运动功能有高度统计学显著和临床意义的改善。
4月份，Alnylam Pharmaceuticals在美国神经病学学会的年会上发布了RNAi新疗法patisiran治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性(hATTR)的3期临床新结果。研究表明，patisiran能够改善患者的住院和死亡几率、记忆神经病变严重程度和生活质量。在名为APOLLO的随机、双盲、安慰剂对照的全球性临床3期试验中，总计225名hATTR患者以2：1的比例随机接受patisiran或安慰剂治疗。对患者住院和死亡事件的事后分析表明，接受patisiran治疗的患者在为期18个月的试验过程中因为所有原因住院或死亡的几率与安慰剂组相比减少了50%。值得一提的是，Ionis公司同样针对hATTR的基因治疗药物Inotersen的3期临床结果于去年公布。
除了hATTR，4月份Alnylam公司还公布了Givosiran的1期和2期开放标签扩展（OLE）研究的最新结果。Givosiran是一种靶向氨基乙酰丙酸合成酶1（ALAS1）的在研RNAi药物，用于治疗急性肝卟啉症（AHPs）。在随机、双盲、安慰剂对照的1期研究中，每月接受Givosiran治疗的患者尿亚氨基乙酰丙酸（ALA）降低80％以上，疾病生物标志物和平均年化卟啉症发作率降低75％以上。在OLE的2期研究中，接受延长Givosiran给药治疗的患者维持了较好的治疗效果，整个1期和OLE研究的总治疗时间达22个月。在1期研究中接受Givosiran治疗并在OLE研究中继续使用Givosiran的患者（N=12），所观察到的年化发作率（AAR）平均降低93％。
最近，一篇题为“她一生还欠的720次输血，被基因疗法一笔勾销”的文章刷爆了朋友圈。故事主人公旺达患的是地中海贫血，这项工作来自大名鼎鼎的bluebird公司开展的2期临床试验。包括旺达在内，一共有22名患者接受了这项基因疗法，并接受了1年多、乃至近4年的后续观察。研究人员们发现，经过治疗后，13名症状较轻的患者，有12名在随后的人生中彻底告别了定期输血；剩下9名病情较重的患者里，有6人的输血频率显著降低，更有3人同样告别了终身输血。这项工作发表在《新英格兰医学杂志》上，研究人员们还需要3期临床来验证这款新疗法的潜力。
5月24日，bluebird公司宣布美国FDA已授予其基因疗法Lenti-D突破性疗法认定，治疗脑肾上腺脑白质营养不良（cerebral adrenoleukodystrophy，CALD）。这款基因疗法将正常的ABCD1基因转入到了患者自身的干细胞内，协助产生具有正常功能的ALDP酶。这些酶能有效地降解超长链脂肪酸，抑制由CALD带来的神经退行症状。在一项2/3期临床试验中，17名17岁以下、且无法找到干细胞供体的患者接受了Lenti-D的治疗。研究表明15名患者（88%）在Lenti-D的治疗后依旧存活，且在2年之后依旧没有严重的功能性残疾，达到了该研究的主要临床终点。基于这些出色的结果，美国FDA决定授予Lenti-D突破性疗法认定。之前，它也曾获得美国FDA颁发的孤儿药资格。
同样是5月份，Sangamo Therapeutics和Bioverativ公司联合宣布，美国FDA接受了治疗镰状细胞病的候选基因疗法BIVV003的IND申请。这意味着Bioverativ公司可以开始临床1/2期试验来检验BIVV003在镰状细胞病患者中的安全性、耐受性和疗效。这一疗法的优势在于不依靠病毒载体对基因进行编辑，从而避免病毒载体可能带来的副作用。
优先审评
由于基因治疗针对的通常是无药可治的遗传病，因此，各国政府都鼓励这方面的药物研发工作，相应的各种优先审评政策也往往垂青这些项目。对于基因治疗药物，一般不会卡在审评环节。
1月30日，Abeona公司宣布，其用于隐性营养不良型大疱性表皮松解症（RDEB）的基因校正的自体细胞产品EB-101获美国FDA再生医学先进疗法（RMAT）认定。这是基因疗法首次获得RMAT认定。Abeona公司的EB-101产品将COL7A1胶原蛋白基因插入到患者自身的皮肤细胞（角质形成细胞）中，用于治疗RDEB。EB-101已获得美国FDA突破性疗法认定、孤儿药资格、罕见儿童疾病标识以及欧洲药品管理局（EMA）的孤儿药资格。1/2期临床试验中已经显示能够改善伤口愈合达2年以上。
3月3日，专注于基因治疗的公司MeiraGTx宣布，欧洲药品管理局（EMA）已授予其基因治疗候选产品A002优先药品（PRIME）资格，用于治疗因CNGB3基因突变而导致全色盲的患者（ACHM）。值得一提的是，该药物刚刚获得美国FDA颁发的罕见儿科疾病药物（Rare Pediatric Disease）资格，用于治疗ACHM，并从FDA和EMA获得孤儿药资格。
小结
在过去将近30年的研发历程中，基因治疗有过高峰和低谷，人类离一款成功的基因治疗药物总是若即若离。然而，量变引起质变，过去几十年的积累解决了基因治疗临床应用的一系列技术问题。小编在此大胆预测，在接下来的几年时间里，基因治疗药物将不断涌现，给原本一个个令医生束手无策的疾病带来希望。
第二部分
在上一篇中，小编给大家梳理2018年以来全球基因治疗领域的已经或有望近期上市的基因治疗产品，重点给大家介绍了四家代表性公司，同时介绍了部分获得优先审评资格的基因治疗产品。这部分，小编重点介绍尚处在早期临床及部分临床前的研究工作。
血友病、杜氏肌营养不良症、帕金森病
5月份，3家公司分别公布了血友病基因治疗的最新临床进展。BioMarin Pharmaceuticals公司在2018年世界血友病联合会（WFH）世界大会上公布了该公司治疗A型血友病的新疗法valoctogogene roxaparvovec在开放标签1/2期临床试验中的最新结果。该试验结果表明，该疗法能够在接受治疗后第二年消除患者接受预防性凝血因子疗法的需求，而且患者不会出现自发出血事件，生活质量指数在接受治疗后第二年继续上升。该疗法已经获得美国FDA授予的突破性疗法认定。
同样是在WFH世界大会上，刚刚于去年年底斩获美国首个基因治疗药物的Spark Therapeutics与辉瑞公司宣布，两者联合开发的SPK-9001在1/2期临床试验中表现优异，接受治疗的15名中度至重度B型血友病患者已经停止了常规输注因子IX浓缩物。SPK-9001是一种运用生物工程技术设计的AAV载体，含有密码子优化的高活性人类Factor IX基因。通过静脉输注导入体内后，这一载体能够在肝脏表达高活性的因子IX。该疗法曾获得FDA颁发的突破性疗法认定。
最后一项突破来自荷兰的基因治疗公司uniQure，其于2012年研发了首个欧盟上市的基因治疗药物。在重新分析1/2期临床试验AMT-060中10例患者的治疗前血清样本后，该公司没有发现治疗前抗AAV5中和抗体的存在与AMT-060在B型血友病患者中的临床结果有关，这些结果发表在美国基因与细胞疗法协会（ASGCT）年会上。AMT-060使用5型腺相关病毒（AAV5）将特异性在肝脏细胞中表达的Factor IX基因注入患者体内。通过一次注射就可以使患者在相当长一段时间内稳定地表达因子IX，从而使患者在无需定期输血的情况下，维持自主凝血功能，显著改善患者生活质量。该疗法已经获得美国FDA授予的突破性疗法认定。
在杜氏肌营养不良症（DMD）患者的治疗方面，2018年以来已经开展了两项临床试验。1月份，致力于根治DMD的非营利组织Parent Project Muscular Dystrophy（PPMD）宣布首例DMD微肌营养不良蛋白（microdystrophin）基因疗法正式启动，该试验部分由PPMD在2017年初提供的220万美元资金资助，是该组织“基因疗法行动”的一部分。4月份，辉瑞公司宣布已经启动用“迷你”抗肌萎缩蛋白（mini-dystrophin）基因疗法PF-06939926治疗DMD患者的1b期临床试验，首位患者于3月22日接受了治疗，预计该研究的早期数据将于2019年上半年完成。
3月10日， Voyager Therapeutics公布了正在进行的VY-AADC 1b期临床试验在晚期帕金森病中的长期数据。在晚期帕金森病中，黑质中的神经元退化，壳核中的AADC酶也显著减少，限制了大脑将左旋多巴转化为多巴胺的能力。VY-AADC由腺相关病毒-2衣壳和启动AADC基因表达的巨细胞病毒启动子组成，可以将AADC基因直接递送至多巴胺受体所在的壳核神经元中。在一次性施用基因疗法后，患者的多个运动功能测量都得到持续、剂量依赖和时间依赖的改善。
脱靶效应、给药途径、体内重编程
3月份，Alnylam Pharmaceuticals公司的研究人员对N-乙酰半乳糖 (GalNAc) 缀合的RNAi 造成肝脏毒副作用的机制进行了详尽的研究，并且找出降低这种RNAi疗法脱靶效应的简单方案。研究人员利用了RNAi和microRNA与mRNA结合的不同机理，在他们设计的RNAi序列中故意加入了一个无法与任何碱基配对的核苷酸。这一改进对RNAi与原有靶点的结合影响很小，但是大幅度降低了它以microRNA的作用方式调节其它mRNA转录的机会。这项研究开发出的改良RNAi设计策略可能将RNAi疗法在临床试验中因为肝脏毒性的失败率从30~40%降低到5%左右。
5月份，Alnylam公司又取得另一项突破。该公司在大鼠中进行的研究已能将新型小干扰RNA（siRNA）结合物成功递送至中枢神经系统中，单次鞘内注射（intrathecal injection）siRNA结合物即在大鼠的整个脑和脊髓区域中达到广泛分布。Alnylam预计将在今年决定其首个靶向CNS的候选药物，并于2019年底或2020年初提交其首个IND申请，此后每年可能还会提交一个或更多的INDs。
除了鞘内注射，4月份的一项研究发明了一种穿透血脑屏障的创新技术。这项技术由耶鲁大学和韩国汉阳大学的研究小组共同开发，是一种针对西尼罗河病毒(WNV) 的新型RNA疗法，发表在《Cell Host＆Microbe》。为了将RNA导向感染的细胞，他们将其包装在狂犬病毒衍生的肽中，使之能够进入神经细胞。这种疗法通过鼻子给药，以避开大脑屏障。理论上可以开发鼻内RNA疗法来治疗其他蚊媒的疾病，如圣路易斯脑炎，日本脑炎和寨卡病毒（Zika）。
除了表达正常基因或降低致病基因的表达外，基因治疗技术还被用到重编程领域。1月份，匹兹堡大学医学院的科学家宣布，他们在使用基因疗法来逆转糖尿病方面取得了重大进展。该研究小组使用腺相关病毒（AAV）载体技术，将两种蛋白Pdx1和MafA分泌到胰腺中。这两种蛋白质可以将α细胞重新编程为产生胰岛素的细胞。使用这一技术后的小鼠维持正常血糖水平的时间为四个月左右。
小结
进入2018年以来，基因治疗领域取得很多进展。和抗体药的发展路径一样，基因治疗在产业化之前同样要解决很多技术问题。相比抗体药，基因治疗的靶点很多。只要建立通用的技术平台，理论上任何因为基因突变导致的疾病都能得到干预。小编相信，基因治疗的前景十分广阔！
相关文章推荐：