研究揭示基因治疗AAV载体进入细胞的机制

来源：生物谷

近日，研究人员已经确定了一种腺相关病毒载体(AAV)，一种用于体内基因治疗的最常用病毒载体的新型细胞进入因子，并显示出将遗传疗法转移到受影响组织的希望。

研究人员发现，GPR108是一种G蛋白偶联受体，可作为细胞的分子“锁”。大多数AAV(包括已批准的基因疗法中使用的AAV)都需要GPR108才能进入细胞。由于激活细胞通路是进行基因治疗的关键步骤，因此这一发现可能有助于科学家更好地解释，预测并最终将AAV基因转移到特定组织。

该研究最近发表在《Molecular Therapy》杂志上。

文章作者，哈佛大学医学院Grousbeck基因治疗中心，眼科学副教授Luk Vandenberghe博士说：“多年来，我们已经知道AAV基因转移是非常有效的，但我们尚未了解如何实现这种转移，以及为什么某些AAV类型的功能不同于其他类型。“我们确定了细胞的分子'锁'，允许携带适当'钥匙'的AAV载体进入细胞。这一发现可能使科学家能够更好地将AAV基因转移到靶细胞组织，从而治疗特定的遗传疾病。”

针对影响眼睛，肌肉和神经元的疾病，多种AAV正在临床试验中。最近获得美国食品和药物管理局批准的Luxturna和Zolgensma，是用于失明和神经肌肉疾病的AAV基因治疗产品。然而，这种新型药物完成基因转移的确切机制仍知之甚少。

基因疗法大约在50年前首次出现，但是直到最近十年，科学家们才通过AAV将遗传物质传递到靶细胞上取得了进展。

尽管最近在AAV研究方面取得了进展，但由于作用机理尚不清楚，因此科学家在创建和测试其他治疗方法方面受到了限制。几年前，斯坦福大学的研究人员在高度保守的AAV中发现了一个重要的交叉标记。Vandenberghe博士说：“我们的新研究发现了第二个必要的细胞辅因子，它可能使我们能够针对特定目的更好地设计这些载体。”

在当前的研究中，研究人员使用了全基因组CRISPR筛选工具来研究100,000个基因，并确定哪些细胞在AAV靶向中发挥了作用。他们将GPR108确定为高度保守的受体识别因子，除高度变异的亚型AAV5外，它是所有AAV亚型进入细胞所必需的。GPR108被证明对目前临床上正在研究的大多数AAV至关重要，包括在两种FDA批准的基因疗法中使用的AAV。

这项研究的主要作者Amanda M. Dudek博士说，这些发现进一步提供了一种机制上的理解，以帮助解释和预测AAV基因疗法如何靶向组织和细胞。Dudek说：“我们的研究揭示了GPR108在AAV进入中的机制作用。有了这些知识，科学家就可以进一步加深对这种新型药物的AAV基因治疗安全性，基因靶向和其他特性的了解。”

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