RNA基因治疗药物的崛起，从罕见病到常见病
用于疾病治疗的靶向RNA的广泛应用引起了学术研究机构和制药公司的极大兴趣。随着越来越多的RNA治疗药物的批准，这些药物产生了可观的利润，该领域的投资也在不断增长。本文我们分析了开发RNA疗法及其公司的研发管线，以及投资数据。RNA药物研发虽然也已有30年历史，但目前全球上市的RNA小分子药物屈指可数：Vitravene (Fomivirsen)、Macugen (Pegaptanib)、Kynamro (Mipomersen)、Defitelio (Defibrotide)、Exondys 51(eteplirsen)、Spinraza(nusinersen)。
RNA疗法的投资重点
为了了解RNA药物的投资重点，我们将RNA疗法分为三类：寡核苷酸、mRNA、与RNA相关的小分子，并分别分析了有代表性的私营机构和上市公司的风险投资和市值（图1a，b）。从2015年到2020年，寡核苷酸公司的市值增加了94.2％。自2015年以来，三家代表性的mRNA治疗公司（Moderna Therapeutics，BioNtech和CureVac）吸引了28亿美元的私人投资。值得注意的是，Moderna创下了最大的生物技术IPO记录，其价值在2018年约为76亿美元。自2017年以来，与RNA相关的小分子公司已筹集了大量投资，包括直接针对RNA的公司，例如向Arrakis，Expansion。
RNA治疗研发情况
这些投资已在全球转化为强大的研发管线（图1c，d）。我们分析了Informa Pharma Intelligence的431种RNA靶向药物开发程序（包括mRNA疫苗）。在这些候选药物中，有63％处于IND前阶段，32％处于早期临床试验（I或II期），3％处于III期，还有5种药物正在等待监管部门的批准。
这三种研究技术的最大焦点是肿瘤学领域，涵盖22％的寡核苷酸候选物和45％的mRNA候选药物都是肿瘤领域的产品。除肿瘤学外，寡核苷酸的生物分布还影响着研发管线的优先次序。N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联和脂质纳米颗粒方法可将寡核苷酸牢固地递送到肝细胞中，从而开展了60多种候选药物的开发，这些候选药物可用于治疗肝病毒和以肝为中心的遗传性疾病和心脏代谢异常。另外，寡核苷酸的鞘内递送导致在中枢神经系统疾病也有着广泛的研究。这促进了FDA批准的用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的外显子跳跃寡核苷酸nusinersen（例如Spinraza; Biogen）的开发，并且正在开发40多种用于神经系统疾病的其他寡核苷酸候选药物。
鉴于COVID-19大流行，mRNA技术在快速疫苗开发方面的潜力是宝贵的：科研人员设计了第一批可用于临床的mRNA疫苗（mRNA-1273，Moderna），并在得到了新型冠状病毒基因的一个月内合成了该疫苗，目前处于I期试验中。另外的其他候选COVID-19疫苗也在开发中。
从罕见到常见疾病
RNA疗法在罕见病，尤其是神经系统疾病和肝病的治疗中已显示出成功的治疗方法。在21种晚期RNA治疗药物中，有18种处于孤儿药物状态（表1）。迄今为止，最商业上成功的药物是nusinersen，截至2019年底，其销售额为47亿美元（图1e）。目前批准的两种siRNA药物patisiran（Onpattro；Alnylam）和givosiran（Givlaari；Alnylam）靶向肝mRNA，分别用于治疗遗传性甲状腺素转运蛋白淀粉样变性和急性肝卟啉症。Patisiran在2019年上市的第一年全年销售额超过1.5亿美元，预计到2020年将增长近一倍。
AHP，急性肝卟啉症；ALS，肌萎缩性侧索硬化；ASO，反义寡核苷酸；DMD，杜兴氏肌营养不良症；FCS，家族性乳糜微血症综合征；FPL，家族性部分脂肪营养不良；hATTR，遗传性甲状腺素转运蛋白淀粉样变性；NDA，新药申请；SMA，脊髓性肌萎缩。a是指FDA在美国的批准，这是所有代理商的第一个主要市场批准。b是指 已在欧盟获得批准，但在美国仍处于NDA阶段。资料来源：Biomedtracker，Informa。
对于肌肉疾病中的寡核苷酸治疗来说，目前的前景还不太清楚。到目前为止，在杜兴氏肌营养不良症患者中，使用eteplirsen（Exondys 51; Sarepta）和golodirsen（Vyondys 53; Sarepta）治疗可改善肌肉功能的证据尚不足，正在开发中的基因疗法可能会超越这些证据。尽管如此，eteplirsen在商业上还是成功的，截至2019年底的销售额为8.4亿美元（图1e），并且在治疗肌肉疾病的寡核苷酸药物方面有大量投资。将来，寡核苷酸可能会作为抗体结合物（由Avidity Biosciences和Dyne Therapeutics开发）或肽结合物（由PepGen开发）表现出更好的肌肉吸收能力。
在心血管疾病中也正在寻求RNA疗法。以PCSK9为靶标的siRNA inclisiran在三项三期试验中均达到了所有主要终点和次要终点，具有清晰的安全特征，并且与基于抗体的PCSK9抑制剂alirocumab（Praluent; Regeneron / Sanofi）和evolocumab（Repatha;每年两次皮下注射。在TQJ230（AKCEA-APO（a）-L Rx）（一种针对LPA mRNA的反义寡核苷酸），每周注射20 mg或每4针注射60 mg后，超过90％的患者脂蛋白（a）浓度低于50 mg / dl（赋予增加心脏病风险的阈值）。值得注意的是，诺华最近以97亿美元的价格收购了inclisiran的开发商Medicines Company，并于2019年启动了TQJ230的大型III期试验。
结论
RNA疗法终于达到了盈利点。多种寡核苷酸药物已获批准，还有十多种处于III期试验中，主要用于遗传学明确的罕见疾病。目前在RNA疗法上的大量投资可能会导致跨多种模式和疾病领域的进一步临床成功。
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